本文關(guān)鍵詞：含鈷一氧化碳釋放分子的合成、毒理、抗炎活性、分布及代謝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究表明,羰基金屬CO釋放分子(CORMs)具有內(nèi)源性CO的生理功能,如較強(qiáng)的抗炎及擴(kuò)張血管作用,其中含鈷CORMs表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用;隨著環(huán)氧酶COX2在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用逐漸被揭示,COX2將成為抗癌藥物研究中極具潛力的靶點(diǎn)之一,富含COX2酶抑制劑藥效團(tuán)的雜化型羰基鈷CORMs很可能是一類新型的多靶點(diǎn)抗炎兼抗癌的藥物。基于以上思路,本文在總結(jié)研究組對(duì)CO釋放分子多年研究工作的基礎(chǔ)上,應(yīng)用前藥原理,將乙酰水楊酸,布洛芬、甘草次酸、5-氟尿嘧啶等與羰基鈷CORMs通過(guò)分子間成鍵作用將兩部分連接起來(lái)得到17個(gè)雜化型CORMs,并通過(guò)核磁,紅外,質(zhì)譜以及X-單晶衍射等手段對(duì)化合物進(jìn)行表征;同時(shí)從化合物的CO釋放能力、細(xì)胞毒性、動(dòng)物毒性、抗炎活性、分布以及代謝等諸多方面進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。研究成果主要內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面:(1)利用紫外分光光度法檢測(cè)化合物的CO釋放能力,結(jié)果表明所有化合物均有釋放CO的能力,它們的CO釋放半衰期在8.1-71.8 min之間;同時(shí)測(cè)定化合物的脂水分配系數(shù)logP值在1.56-1.96之間。(2)毒性研究:實(shí)驗(yàn)表明所有化合物都能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。利用MTT法測(cè)得所有化合物對(duì)于Hela細(xì)胞系的IC50在36.2-131.0μM之間,對(duì)Hepg2的IC50在39.2-139.0μM之間;同時(shí)我們選擇化合物1,9進(jìn)行了細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、活性氧(ROS)以及線粒體膜電位的測(cè)定等實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示化合物可以誘導(dǎo)Hela細(xì)胞后期凋亡、阻滯Hela細(xì)胞在G2/M期,同時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞中活性氧(ROS)含量升高、破壞細(xì)胞中線粒體的膜電位。小鼠經(jīng)口毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示大部分化合物L(fēng)D50在1500-3000 mg kg-1,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在連續(xù)給藥7天條件下,通過(guò)HE染色以及投射電鏡對(duì)組織進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)化合物對(duì)大鼠肝、腎組織的結(jié)構(gòu)與功能均產(chǎn)生損傷。(3)抗炎活性:選取含有乙酰水楊酸,對(duì)氨基苯甲酸,7-羥基香豆素片段的目標(biāo)化合物1,3,12進(jìn)行抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:它們均能降低細(xì)胞內(nèi)亞硝酸鹽水平,同時(shí)通過(guò)與相應(yīng)配體對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí),其抗炎活性主要來(lái)自于含鈷一氧化碳釋放分子釋放的CO分子。(4)體內(nèi)分布:利用ICP-AES為檢測(cè)手段,測(cè)定化合物在小鼠體內(nèi)的分布結(jié)果顯示,化合物主要分布在小鼠的血液,肝臟,以及腎臟中,在其它臟器中分布較少且不易穿過(guò)血腦屏障。(5)代謝:利用FT-IR、ESI-MS及XPS為研究手段,對(duì)含鈷一氧化碳釋放分子在體內(nèi)的代謝物進(jìn)行跟蹤檢測(cè),同時(shí)FT-IR結(jié)果顯示尿液代謝物中未發(fā)現(xiàn)羰基,表明化合物在體內(nèi)是逐步釋放CO的。XPS結(jié)果顯示化合物中的鈷原子在體內(nèi)被氧化為CoⅡ和CoⅢ并最終通過(guò)尿液排出體外。
【關(guān)鍵詞】：一氧化碳釋放分子 毒性 抗炎 分布 代謝
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-10
• 第一章 研究背景10-25
• 1.1 在生物體內(nèi)一氧化碳的發(fā)現(xiàn)及作用10-13
• 1.2 一氧化碳釋放分子的研究進(jìn)展13-18
• 1.3 選題背景18-20
• 參考文獻(xiàn)20-25
• 第二章 含鈷一氧化碳釋放分子的合成、理化性質(zhì)及CO釋放能力的檢測(cè)25-50
• 2.1 前言25
• 2.2 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑25
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法25-38
• 2.3.1 配體的合成與表征25-32
• 2.3.2 含鈷一氧化碳釋放分子的合成與表征32-37
• 2.3.3 化合物晶體結(jié)構(gòu)的檢測(cè)37
• 2.3.4 化合物CO釋放能力的檢測(cè)37-38
• 2.3.5 logP的測(cè)定38
• 2.3.6 利用紫外光譜儀檢測(cè)化合物在不同條件下的穩(wěn)定性38
• 2.4 結(jié)果與討論38-48
• 2.4.1 化合物晶體結(jié)構(gòu)的分析38-44
• 2.4.2 化合物的脂水分配系數(shù)與CO釋放能力44-46
• 2.4.3 含鈷一氧化碳釋放分子的穩(wěn)定性研究46-48
• 2.5 小結(jié)48-49
• 參考文獻(xiàn)49-50
• 第三章 含鈷一氧化碳釋放分子的毒理研究50-63
• 3.1 前言50
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料與試劑50
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法50-52
• 3.3.1 抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)50-51
• 3.3.2 小鼠經(jīng)口毒性LD50的測(cè)定51
• 3.3.3 化合物 1, 9 對(duì)于Hela細(xì)胞凋亡檢測(cè)。51
• 3.3.4 化合物 1,9 對(duì)于Hela細(xì)胞周期的影響。51
• 3.3.5 化合物 1, 9 對(duì)于Hela細(xì)胞中活性氧簇（ROS）的影響。51
• 3.3.6 化合物 1,9 對(duì)于Hela細(xì)胞中線粒體膜電位的影響。51-52
• 3.3.7 含鈷一氧化碳釋放分子對(duì)大鼠主要組織器官的損傷。52
• 3.4 結(jié)果與討論52-60
• 3.4.1 含鈷一氧化碳釋放分子的細(xì)胞毒性測(cè)定52-54
• 3.4.2 化合物 1, 9 對(duì)Hela細(xì)胞系的凋亡影響。54
• 3.4.3 化合物 1, 9 對(duì)Hela細(xì)胞周期分布的影響。54-55
• 3.4.4 細(xì)胞中活性氧簇的測(cè)定55-56
• 3.4.5 化合物 1,9 對(duì)于線粒體膜電位的而影響。56-57
• 3.4.6 化合物對(duì)小鼠經(jīng)口毒性LD50的測(cè)定57-58
• 3.4.7 化合物 1,9 連續(xù)給藥后對(duì)大鼠器官的影響58-60
• 3.5 小結(jié)60-62
• 參考文獻(xiàn)62-63
• 第四章 含鈷一氧化碳釋放分子的抗炎作用研究63-69
• 4.1 前言63
• 4.2 實(shí)驗(yàn)儀器與材料63
• 4.3 試驗(yàn)方法63-64
• 4.3.1 體外抗炎實(shí)驗(yàn)63-64
• 4.3.2 巨噬細(xì)胞RAW264.7 生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)64
• 4.4 抗炎活性結(jié)果與討論64-66
• 4.5 結(jié)果與討論66-68
• 參考文獻(xiàn)68-69
• 第五章 含鈷一氧化碳釋放分子的分布、代謝研究69-78
• 5.1 前言69
• 5.2 材料及試劑69
• 5.3 實(shí)驗(yàn)方法69-70
• 5.3.1 化合物在組織器官中的分布69-70
• 5.3.2 大鼠尿液代謝研究70
• 5.3.3 大鼠肝勻漿實(shí)驗(yàn)70
• 5.3.4 目標(biāo)化合物 1, 9 與內(nèi)源性物質(zhì)模擬反應(yīng)70
• 5.4. 化合物分布研究70-73
• 5.5 化合物的代謝研究73-75
• 5.5.1 大鼠肝勻漿代謝研究73-74
• 5.5.2 目標(biāo)化合物 1, 9 與內(nèi)源性物質(zhì)模擬研究74-75
• 5.6 小結(jié)75-77
• 參考文獻(xiàn)77-78
• 第六章 結(jié)論與展望78-80
• 研究生期間研究成果80-81
• 致謝81-82
• 附錄82-87

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  本文關(guān)鍵詞：含鈷一氧化碳釋放分子的合成、毒理、抗炎活性、分布及代謝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：334042