發(fā)布時(shí)間：2017-04-21 17:15

  本文關(guān)鍵詞：功能化膽酸二聚體的合成及陰陽離子同向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：鑲嵌在細(xì)胞膜上的離子通道是由一類特殊的蛋白質(zhì)構(gòu)成的親水性孔道,它擔(dān)負(fù)起離子進(jìn)出細(xì)胞的重任。通道蛋白的功能一旦異常,將導(dǎo)致機(jī)體一系列病變,統(tǒng)稱“離子通道病”。鑒于離子通道在生理和病理上的重要醫(yī)學(xué)意義,用人工合成的有機(jī)小分子化合物來模擬天然離子通道的結(jié)構(gòu)和功能,成為一個備受關(guān)注的研究課題。迄今,已有多種小分子化合物,例如,靈桿菌素類、方酰胺類、杯四吡咯類、脲及硫脲類以及膽甾酸類等被報(bào)道不僅對陰離子表現(xiàn)出優(yōu)良的轉(zhuǎn)運(yùn)活性和選擇性,其中一部分化合物還具有一定的抗菌抗腫瘤等生物活性。本課題組在前期的工作中,利用膽酸分子構(gòu)筑了一系列功能化膽酸二聚體。基于卵磷脂(EYPC)脂質(zhì)體模型的pH discharge實(shí)驗(yàn)表明,該類化合物嵌入磷脂雙分子層后表現(xiàn)出有趣的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性。例如,我們前期合成的以剛性對苯二甲胺為連接基團(tuán),并以氨基修飾的膽酸二聚體能夠以陽離子／質(zhì)子交換機(jī)制選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)陽離子。為了優(yōu)化上述化合物的離子轉(zhuǎn)運(yùn)性能,并闡明連接基團(tuán)和附加功能團(tuán)的性質(zhì)對離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性能的影響,本研究設(shè)計(jì)合成了三類功能化膽酸二聚體。第一類是化合物1和2。該類化合物在保留剛性對苯二甲胺連接兩個膽酸單元基本骨架的基礎(chǔ)上,分別引入胍基和羥基作為附加功能團(tuán)。當(dāng)化合物嵌入磷脂雙層膜中,胍基和羥基可通過氫鍵等相互作用與陰離子結(jié)合,協(xié)助陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。第二類是化合物3。首先,化合物3以方酰胺和兩個剛性對苯二胺連接兩個膽酸單元。因此,當(dāng)化合物3嵌入膜中處于完全伸展的構(gòu)象時(shí),分子長度與磷脂雙分子層的厚度相匹配,能夠橫跨整個雙層膜。其次,化合物3中的方酰胺可通過氫鍵等相互作用與陰陽離子結(jié)合,協(xié)助陰陽離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。第三類是化合物4和5。首先,化合物4和5保留以剛性對苯二甲胺連接兩個膽酸單元的基本骨架,使分子處于完全伸展的構(gòu)型時(shí)可以橫跨整個雙層膜。其次,當(dāng)化合物4和5嵌入雙層膜中,方酰胺基團(tuán)可通過氫鍵等作用與陰陽離子結(jié)合,協(xié)助陰陽離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。最后,與化合物4相比,化合物5具有更大的脂溶性,因此,更容易與磷脂雙分子層膜相互作用,可望發(fā)揮更優(yōu)異的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性�；衔�1-5均以膽酸為原料,通過一系列反應(yīng)合成得到�；衔�1-5的結(jié)構(gòu)用低分辨質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、1H-NMR和13C-NMR確認(rèn)。接下來,以EYPC脂質(zhì)體為模型,采用氯離子選擇性電極法和熒光光譜法詳細(xì)研究了化合物1-5的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性能。氯離子選擇性電極實(shí)驗(yàn)表明,化合物1-5均具有陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性�；衔�1主要是陰陽離子的同向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理,而化合物2則主要是質(zhì)子與陰離子的同向轉(zhuǎn)運(yùn)作用�；衔�1在膜中主要以2個分子聚集形成具有離子轉(zhuǎn)運(yùn)作用的活性結(jié)構(gòu),而化合物2主要以單個分子形成。另外,化合物1和2對不同一價(jià)陰離子具有選擇性。其中,化合物1的陰離子選擇性是I-Br-≈NO3-Cl-；而化合物2的陰離子選擇性則為I-NO3-Br-≈ Cl-�；衔�1對堿金屬陽離子有一定的選擇性(Li+Na+K+≈Rb+Cs+)�；衔�3主要以2-4個分子聚集形成具有離子轉(zhuǎn)運(yùn)作用的活性結(jié)構(gòu),作用機(jī)制為陰離子調(diào)控的陰陽離子同向轉(zhuǎn)運(yùn)作用。另外,化合物3的陰離子選擇性為I-Cl-BrNO3-�；衔�4和5主要也是陰陽離子的同向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理,在膜中主要以單個分子形成具有離子轉(zhuǎn)運(yùn)作用的活性結(jié)構(gòu)�；衔�4和5對I-表現(xiàn)出了較高的選擇性,而對其它陰離子選擇性較低。另外,化合物5的Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)活性強(qiáng)于化合物4。從上述研究結(jié)果可以得到一些有趣的構(gòu)效關(guān)系。首先,改變二聚體中附加功能團(tuán)的性質(zhì)能夠調(diào)控離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性能,如化合物1和2。其次,二聚體連接基團(tuán)的性質(zhì)是影響化合物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)離子選擇性的重要因素之一,如化合物3。最后,增強(qiáng)化合物的親脂性,能促進(jìn)其與磷脂的相互作用,使其能更加穩(wěn)定存在于膜中而增強(qiáng)活性,如化合物4和5。今后,在化合物4和5的研究基礎(chǔ)之上,擬通過引入丙基、丁基等疏水性更強(qiáng)的基團(tuán)增強(qiáng)整個分子的脂溶性,以期進(jìn)一步闡明化合物親水親脂性對陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)性能的影響。這些研究可望為具有優(yōu)良的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性及選擇性的有機(jī)小分子化合物的合理設(shè)計(jì)提供一定的參考。
【關(guān)鍵詞】：人工陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)劑 膽酸二聚體 功能團(tuán) 陰陽離子同向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性 離子選擇性
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要3-6
• ABSTRACT6-13
• 第一章 前言13-34
• 1.1 人工陰離子通道的研究進(jìn)展14-27
• 1.1.1 Tambjamine生物堿衍生物類14-17
• 1.1.2 脲及硫脲衍生物類17-19
• 1.1.3 杯四吡咯類19-22
• 1.1.4 方酰胺衍生物類22-24
• 1.1.5 膽甾酸衍生物類24-27
• 1.2 本論文的研究目的與內(nèi)容27-29
• 參考文獻(xiàn)29-34
• 第二章 胍基與羥基修飾的膽酸二聚體的合成及陰陽離子同向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性34-61
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)34
• 2.2 結(jié)果與討論34-48
• 2.2.1 化合物1和2的合成35-36
• 2.2.2 化合物1和2的結(jié)構(gòu)表征36-40
• 2.2.3 化合物1和2的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)性能40-48
• 2.2.3.1 化合物1和2的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性40-43
• 2.2.3.2 化合物1和2的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制43-44
• 2.2.3.3 化合物1和2的陰陽離子選擇性44-48
• 2.3 實(shí)驗(yàn)與操作48-57
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑48-49
• 2.3.2 化合物1和2的合成49-54
• 2.3.2.1 化合物6的合成49-50
• 2.3.2.2 Cbz保護(hù)化合物1的合成50-51
• 2.3.2.3 化合物1的合成51
• 2.3.2.4 化合物7的合成51-53
• 2.3.2.5 Bn保護(hù)化合物2的合成53
• 2.3.2.6 化合物2的合成53-54
• 2.3.3 化合物1和2的活性測試54-57
• 2.3.3.1 脂質(zhì)體的制備54-55
• 2.3.3.2 活性測試55-57
• 2.3.3.2.1 陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性和作用機(jī)制55-56
• 2.3.3.2.2 陰陽離子選擇性測試56-57
• 2.4 結(jié)論57
• 參考文獻(xiàn)57-61
• 第三章 方酰胺連接的膽酸二聚體的合成及陰陽離子同向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性61-77
• 3.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)61-62
• 3.2 結(jié)果與討論62-71
• 3.2.1 化合物3的合成62
• 3.2.2 化合物3的結(jié)構(gòu)表征62-65
• 3.2.3 化合物3的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)性能65-71
• 3.2.3.1 化合物3的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性65-66
• 3.2.3.2 化合物3的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制66
• 3.2.3.3 化合物3的陰陽離子選擇性66-68
• 3.2.3.4 化合物3的pH discharge活性68-71
• 3.3 實(shí)驗(yàn)與操作71-74
• 3.3.1 化合物3的合成71-73
• 3.3.1.1 化合物8的合成71-72
• 3.3.1.2 化合物3的合成72-73
• 3.3.2 化合物3的活性測試73-74
• 3.3.2.1 脂質(zhì)體的制備73
• 3.3.2.2 活性測試73-74
• 3.4 結(jié)論74
• 參考文獻(xiàn)74-77
• 第四章 具有方酰胺附加功能團(tuán)的膽酸二聚體的合成及陰陽離子同向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性77-95
• 4.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)77-78
• 4.2 結(jié)果與討論78-89
• 4.2.1 化合物4和5的合成78-79
• 4.2.2 化合物4和5的結(jié)構(gòu)表征79-84
• 4.2.3 化合物4和5的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)性能84-89
• 4.2.3.1 化合物4和5的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性84-86
• 4.2.3.2 化合物4和5的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制86-87
• 4.2.3.3 化合物4和5的陰陽離子選擇性87-89
• 4.3 實(shí)驗(yàn)與操作89-93
• 4.3.1 化合物4和5的合成89-93
• 4.3.1.1 化合物9的合成89-90
• 4.3.1.2 Boc保護(hù)化合物10的合成90
• 4.3.1.3 化合物10的合成90-91
• 4.3.1.4 化合物11的合成91-92
• 4.3.1.5 化合物4的合成92
• 4.3.1.6 化合物5的合成92-93
• 4.3.2 脂質(zhì)體的制備以及化合物4和5的活性測試93
• 4.4 結(jié)論93-94
• 參考文獻(xiàn)94-95
• 全文總結(jié)95-97
• 附錄97-112
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文112-114
• 致謝114-115

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