發(fā)布時間：2017-04-20 08:02

  本文關鍵詞：一類含有三氮唑結構的新型異羥肟酸類HDAC抑制劑的設計、合成及其抗實體瘤活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：分子靶向療法是腫瘤治療領域中的研究熱點之一,與傳統(tǒng)的化學療法相比,它在對腫瘤細胞具有高效殺傷能力的同時,對正常細胞具有更低的毒副作用。在眾多己探明的與腫瘤發(fā)生相關的分子靶點中,組蛋白去乙�；�(HDACs)在多種癌癥病例中高表達,對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著極大的促進作用,目前己成為治療癌癥的一個熱門靶標。目前為止,美國FDA批準了四種組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACis)上市,用于多種非實體瘤的治療,但它們對實體瘤的治療效果并不夠理想。為實現(xiàn)好的實體瘤治療效果,化合物不僅要有優(yōu)秀的針對實體瘤的抗遷移和抗增殖活性,還要有良好的理化性質以獲得更好的生物利用度。在課題前期研究階段,我們得到了較上市藥物SAHA生物活性有大幅提高的先導化合物YF-454A。進一步改造過程中,我們發(fā)現(xiàn)1,2,3-三氮唑具有結構穩(wěn)定、氫鍵結合位點較多以及難以在體內質子化等結構特點,適合引入到我們的結構設計中,以在探討更豐富的構效關系的同時,得到一系列理化性質更優(yōu)的結構新穎的HDACis.在本課題首批合成的含有三氮唑結構的HDACis中,相對于YF-454A,部分化合物不僅抗癌活性得到了保留,而且在溶解性和TPSA等理化性質方面均得到有效改善。動物實驗結果表明,化合物8a在針對小鼠乳腺癌4T1細胞系的抗增殖和抗遷移實驗中表現(xiàn)出了優(yōu)異的生物活性。之后,我們對8a作了進一步的結構改造,并基于細胞實驗的結果進行了構效關系的分析和總結,為進一步的相關改造指明了方向。
【關鍵詞】：實體瘤 組蛋白去乙�；敢种苿� 增殖 遷移
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 緒論10-25
• 第一節(jié) 表觀遺傳調控與癌癥10-12
• 第二節(jié) 組蛋白去乙�；�12-18
• 2.1 組蛋白去乙�；傅纳飳W機制12-14
• 2.2 組蛋白去乙�；讣易寮捌浞诸�14
• 2.3 各亞型的組蛋白去乙酰化酶的生物學功能14-16
• 2.4 組蛋白去乙�；讣易迮c癌癥16-18
• 第三節(jié) 組蛋白去乙�；敢种苿�18-25
• 3.1 HDACi的作用機制18-19
• 3.2 HDACis的研究現(xiàn)狀19-20
• 3.3 組蛋白去乙�；敢种苿┑乃幮F結構20-21
• 3.4 組蛋白去乙�；敢种苿┑姆诸�21-23
• 3.5 總結和討論23-25
• 第二章 一類Cap區(qū)具有分支結構的新型HDAC抑制劑的設計與合成25-47
• 第一節(jié) 目標化合物的設計思路25-29
• 1.1 課題前期進展25-26
• 1.2 新系列化合物的設計思路26-29
• 第二節(jié) 目標化合物的合成29-47
• 2.1 目標化合物的合成路線及簡單的改造思路30-34
• 2.2 目標化合物的合成和表征34-47
• 第三章 目標化合物的抗癌活性研究與構效關系分析47-63
• 第一節(jié) 生物實驗原理和方法47-50
• 1.1 體外HDACs酶抑制活性實驗原理和方法47
• 1.2 腫瘤細胞體外抗增殖實驗47-48
• 1.3 腫瘤細胞體外抗遷移實驗原理和方法48-50
• 1.4 化合物抗腫瘤活性動物實驗50
• 第二節(jié) 生物實驗結果和分析50-63
• 2.1 在Cap區(qū)上部引入1,2,3-三氮唑結構及其構效分析50-52
• 2.2 苯環(huán)上的多樣化取代及構效分析52-53
• 2.3 化合物8a的體外抗遷移實驗結果及分析53-55
• 2.4 化合物8a的動物實驗結果及分析55-56
• 2.5 三氮唑系列化合物進一步改造方向的設計56-57
• 2.6 新系列化合物的抗增殖活性及構效分析57-60
• 2.7 在Cap區(qū)B區(qū)域引入噻吩結構60-63
• 第四章 總結與展望63-65
• 第一節(jié) 研究總結63
• 第二節(jié) 討論與展望63-65
• 附錄Ⅰ 化合物索引65-69
• 附錄Ⅱ 縮略詞表69-70
• 附錄Ⅲ 碩士期間發(fā)表文章及申請專利70-71
• 參考文獻71-76
• 致謝76

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1 張銀漢;實體瘤遺傳學研究進展[J];中國優(yōu)生與遺傳雜志;2001年06期

2 鄧振明,李杭,樊越平,崔欣;自體外周血干細胞移植治療實體瘤5例[J];中國輸血雜志;2003年05期

3 ;安徽克隆出實體瘤克星[J];世界華人消化雜志;1999年09期

4 魯學風;老年癌癥的特點[J];醫(yī)藥與保健;1994年06期

5 劉宗印,孫玉萍,肖東杰,張紅,李均,趙建強,孫善會;實體瘤患者外周血造血干細胞的動員與保存[J];中國腫瘤臨床;2000年06期

6 林功標,肖健云;實體瘤治療模式的展望[J];醫(yī)學與哲學;2000年12期

7 黃瑩;依林特肯應用于小兒實體瘤的Ⅰ期研究[J];國外醫(yī)學(腫瘤學分冊);2001年05期

8 魏紅梅 ,劉希光 ,陳維剛 ,孫軍山 ,趙洪國;自體外周血干細胞移植治療18例實體瘤的初步報告[J];臨床腫瘤學雜志;2002年02期

9 蘇東峰,周紅英,張啟科,陳淑萍,王勇強,李建英;自體外周血干細胞移植治療實體瘤9例臨床分析[J];中國冶金工業(yè)醫(yī)學雜志;2003年04期

10 瞿曉媛,劉昆,周澤平;急性淋巴細胞白血病誤診為實體瘤1例[J];白血病.淋巴瘤;2004年03期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 梁健;;射波刀在消化系實體瘤的應用[A];第二十二屆全國中西醫(yī)結合消化系統(tǒng)疾病學術會議暨消化疾病診治進展學習班論文匯編[C];2010年

2 郝希山;佟仲生;任秀寶;邵瑩;崔秀珍;任寶柱;李慧;王華慶;李麗慶;;大劑量放化療聯(lián)合自體造血干細胞移植治療實體瘤[A];2001'全國腫瘤外科學術會議論文匯編[C];2001年

3 馮瑩;譚獲;葉絮;龐纓;蔡曉東;李澄宇;賴毅妍;周旭紅;;白介素-11在實體瘤化療后的臨床應用[A];第九屆全國實驗血液學會議論文摘要匯編[C];2003年

4 張誼;張偉令;黃東生;王一卓;;自體外周血干細胞移植治療實體瘤30例的過程中毒副反應研究[A];第八屆全國兒童腫瘤學術會議論文匯編[C];2009年

5 史學;田莉;祝秀丹;;中藥配合化療對實體瘤患兒生存質量的影響觀察——附146例臨床觀察[A];第十五次全國中西醫(yī)結合瘍科學術交流會論文匯編[C];2011年

6 任軍;張燕軍;尤向輝;黃若宇;斯曉明;陳衍;黃穎;;實體瘤大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植81例[A];第一屆中國腫瘤靶向治療技術大會論文集[C];2003年

7 韓維娥;張巧花;侯淑玲;歸薇;鄭玉萍;張俊萍;賀建霞;王列樣;王軍;楊斌;張文株;王毓鑾;;自體外周血造血干細胞移植治療惡性血液疾病及實體瘤的感染并發(fā)癥[A];山西省抗癌協(xié)會第六屆腫瘤學術交流會論文匯編[C];2003年

8 何文;姜曉紅;徐利群;鄭永才;;超聲引導微波介入治療實體瘤的臨床評價[A];2002年全國醫(yī)學影像技術學術會議論文匯編[C];2002年

9 張勇;高全立;;細胞因子誘導的殺傷細胞治療轉移性實體瘤:五例報告并文獻復習[A];中國腫瘤內科進展 中國腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

10 馮奉儀;;實體瘤新的療效評價標準(解讀1.1版RECIST標準)[A];第三屆中國腫瘤內科大會教育集暨論文集[C];2009年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 記者 程守勤;“定點爆破”巧治復雜實體瘤[N];健康報;2013年

2 張麗軍;自體外周血干細胞移植治療實體瘤[N];中國醫(yī)藥報;2001年

3 張獻懷;全國干細胞移植治療實體瘤學習班在京舉辦[N];人民日報海外版;2004年

4 劉道安 張運紅;天津自體造血干細胞移植創(chuàng)佳績[N];中國醫(yī)藥報;2000年

5 衣曉峰 聶松義;我國實體瘤細胞遺傳學研究有突破[N];中國醫(yī)藥報;2001年

6 王倫;癌癥的治療方法[N];光明日報;2004年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 李曉峰;單倍體相合細胞移植治療小鼠H22實體瘤的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2006年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 楊洋;一類含有三氮唑結構的新型異羥肟酸類HDAC抑制劑的設計、合成及其抗實體瘤活性研究[D];華東師范大學;2015年

2 魏紅梅;自體外周血造血干細胞移植治療18例實體瘤的初步報告[D];青島大學;2002年

3 張聰;小兒常見實體瘤穿刺活檢細胞端粒酶活性檢測及其臨床意義[D];浙江大學;2002年

4 陳秀容;HLA半相合淋巴細胞輸注治療59例難治性實體瘤的臨床分析[D];福建醫(yī)科大學;2009年

5 王運良;活化的HLA半相合外周血干細胞治療晚期難治性實體瘤的基礎和臨床實驗研究[D];天津醫(yī)科大學;2009年

6 梅梅;EPR效應在實體瘤被動靶向性治療中的應用探討[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2008年

7 楊瑩;貝伐珠單抗治療實體瘤發(fā)生3級及以上高血壓風險的系統(tǒng)評價和Meta分析[D];廣西醫(yī)科大學;2013年

8 黃瑩;優(yōu)化的《實體瘤的中醫(yī)腫瘤療效評定（草案）》在晚期NSCLC中的應用[D];廣州中醫(yī)藥大學;2011年

9 郭志英;實體瘤厭氧靶向、基因導向酶前藥抗癌治療系統(tǒng)的構建及其體內外抗癌效應的實驗研究[D];四川大學;2004年

  本文關鍵詞：一類含有三氮唑結構的新型異羥肟酸類HDAC抑制劑的設計、合成及其抗實體瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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