本文關(guān)鍵詞：一類含有三氮唑結(jié)構(gòu)的新型異羥肟酸類HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其抗實(shí)體瘤活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：分子靶向療法是腫瘤治療領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)之一,與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相比,它在對腫瘤細(xì)胞具有高效殺傷能力的同時,對正常細(xì)胞具有更低的毒副作用。在眾多己探明的與腫瘤發(fā)生相關(guān)的分子靶點(diǎn)中,組蛋白去乙�；�(HDACs)在多種癌癥病例中高表達(dá),對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著極大的促進(jìn)作用,目前己成為治療癌癥的一個熱門靶標(biāo)。目前為止,美國FDA批準(zhǔn)了四種組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACis)上市,用于多種非實(shí)體瘤的治療,但它們對實(shí)體瘤的治療效果并不夠理想。為實(shí)現(xiàn)好的實(shí)體瘤治療效果,化合物不僅要有優(yōu)秀的針對實(shí)體瘤的抗遷移和抗增殖活性,還要有良好的理化性質(zhì)以獲得更好的生物利用度。在課題前期研究階段,我們得到了較上市藥物SAHA生物活性有大幅提高的先導(dǎo)化合物YF-454A。進(jìn)一步改造過程中,我們發(fā)現(xiàn)1,2,3-三氮唑具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、氫鍵結(jié)合位點(diǎn)較多以及難以在體內(nèi)質(zhì)子化等結(jié)構(gòu)特點(diǎn),適合引入到我們的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中,以在探討更豐富的構(gòu)效關(guān)系的同時,得到一系列理化性質(zhì)更優(yōu)的結(jié)構(gòu)新穎的HDACis.在本課題首批合成的含有三氮唑結(jié)構(gòu)的HDACis中,相對于YF-454A,部分化合物不僅抗癌活性得到了保留,而且在溶解性和TPSA等理化性質(zhì)方面均得到有效改善。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,化合物8a在針對小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞系的抗增殖和抗遷移實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了優(yōu)異的生物活性。之后,我們對8a作了進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造,并基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系的分析和總結(jié),為進(jìn)一步的相關(guān)改造指明了方向。
【關(guān)鍵詞】：實(shí)體瘤 組蛋白去乙�；敢种苿� 增殖 遷移
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 緒論10-25
• 第一節(jié) 表觀遺傳調(diào)控與癌癥10-12
• 第二節(jié) 組蛋白去乙�；�12-18
• 2.1 組蛋白去乙�；傅纳飳W(xué)機(jī)制12-14
• 2.2 組蛋白去乙酰化酶家族及其分類14
• 2.3 各亞型的組蛋白去乙�；傅纳飳W(xué)功能14-16
• 2.4 組蛋白去乙�；讣易迮c癌癥16-18
• 第三節(jié) 組蛋白去乙�；敢种苿�18-25
• 3.1 HDACi的作用機(jī)制18-19
• 3.2 HDACis的研究現(xiàn)狀19-20
• 3.3 組蛋白去乙�；敢种苿┑乃幮F(tuán)結(jié)構(gòu)20-21
• 3.4 組蛋白去乙�；敢种苿┑姆诸�21-23
• 3.5 總結(jié)和討論23-25
• 第二章 一類Cap區(qū)具有分支結(jié)構(gòu)的新型HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)與合成25-47
• 第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)思路25-29
• 1.1 課題前期進(jìn)展25-26
• 1.2 新系列化合物的設(shè)計(jì)思路26-29
• 第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成29-47
• 2.1 目標(biāo)化合物的合成路線及簡單的改造思路30-34
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成和表征34-47
• 第三章 目標(biāo)化合物的抗癌活性研究與構(gòu)效關(guān)系分析47-63
• 第一節(jié) 生物實(shí)驗(yàn)原理和方法47-50
• 1.1 體外HDACs酶抑制活性實(shí)驗(yàn)原理和方法47
• 1.2 腫瘤細(xì)胞體外抗增殖實(shí)驗(yàn)47-48
• 1.3 腫瘤細(xì)胞體外抗遷移實(shí)驗(yàn)原理和方法48-50
• 1.4 化合物抗腫瘤活性動物實(shí)驗(yàn)50
• 第二節(jié) 生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分析50-63
• 2.1 在Cap區(qū)上部引入1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)及其構(gòu)效分析50-52
• 2.2 苯環(huán)上的多樣化取代及構(gòu)效分析52-53
• 2.3 化合物8a的體外抗遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析53-55
• 2.4 化合物8a的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析55-56
• 2.5 三氮唑系列化合物進(jìn)一步改造方向的設(shè)計(jì)56-57
• 2.6 新系列化合物的抗增殖活性及構(gòu)效分析57-60
• 2.7 在Cap區(qū)B區(qū)域引入噻吩結(jié)構(gòu)60-63
• 第四章 總結(jié)與展望63-65
• 第一節(jié) 研究總結(jié)63
• 第二節(jié) 討論與展望63-65
• 附錄Ⅰ 化合物索引65-69
• 附錄Ⅱ 縮略詞表69-70
• 附錄Ⅲ 碩士期間發(fā)表文章及申請專利70-71
• 參考文獻(xiàn)71-76
• 致謝76

【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：一類含有三氮唑結(jié)構(gòu)的新型異羥肟酸類HDAC抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其抗實(shí)體瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：318209