本文關(guān)鍵詞：環(huán)氧合酶抑制劑活性的計(jì)算機(jī)輔助構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：人源環(huán)氧合酶家族由三個(gè)同功酶組成,COX-3是一種新發(fā)現(xiàn)的酶,生理功能尚不明確；COX-1和COX-2發(fā)現(xiàn)的時(shí)間較早,二者均可以催化前列腺素和血栓素的形成。而前列腺素作為介質(zhì)通過可逆與G蛋白耦合膜受體結(jié)合,可以影響幾乎所有已知的生理和病理過程,前列腺素也是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中的一類重要介質(zhì)；環(huán)氧合酶可以被阿司匹林和許多其他非甾體抗炎藥抑制活性,這種對(duì)環(huán)氧合酶的抑制作用可以減輕炎癥、發(fā)熱、血栓、神經(jīng)退行性和腫瘤等疾病,在臨床研究上非常重要。本論文以環(huán)氧合酶抑制劑為研究核心,從已發(fā)表文獻(xiàn)中收集了大量的COX-1和COX-2抑制劑,并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫,使用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、多元線性回歸等方法建立了COX-1、COX-2抑制劑的高低活性分類模型以及抑制劑小分子活性的定量預(yù)測(cè)模型。主要工作如下：1、收集并建立環(huán)氧合酶1(COX-1)的抑制劑小分子數(shù)據(jù)庫,使用該數(shù)據(jù)庫建立COX-1抑制劑的高低活性分類模型和活性值定量預(yù)測(cè)模型。(1)COX-1抑制劑活性的定性分類模型的建立：從108篇文獻(xiàn)中共收集到1862個(gè)COX-1的抑制劑小分子,以10uM為閾值把這些化合物分為高活性和低活性抑制劑,根據(jù)自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法(SOM)生成訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù),以MACCS分子指紋描述符和擇優(yōu)計(jì)算篩選出的ADRIANA.Code描述符作為輸入,基于自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)和支持向量機(jī)(SVM)的方法建模。分別建立了四個(gè)COX-1抑制劑高低活性分類的模型,四個(gè)模型的訓(xùn)練集的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率均超過90%,對(duì)測(cè)試集的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到了80%以上。最好的模型基于SOM方法劃訓(xùn)練集,用MACCS作為描述符,訓(xùn)練集的預(yù)測(cè)正確率是90.09%,MCC值為0.78,測(cè)試集數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)正確率是93.02%,MCC=0.85。研究還分別用五重、十重交互檢驗(yàn)和Y-擾亂的方法來驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性,證明了模型的可信度和穩(wěn)健性研究還分別用五重、十重交互檢驗(yàn)和Y-擾亂的方法來驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性,證明了模型的可信度和穩(wěn)健性。計(jì)算COX-1抑制劑的ECFP 4描述符,結(jié)合分子描述符,分析對(duì)高活性抑制劑貢獻(xiàn)較大的亞結(jié)構(gòu)片段,分析COX-1抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,指導(dǎo)設(shè)計(jì)新的抑制分子。(2)定量預(yù)測(cè)模型的建立：把357個(gè)COX-1小分子抑制劑根據(jù)自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法和隨機(jī)劃分的方法生成訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù),計(jì)算并篩選ADRIANA.Code分子特征描述符作為模型向量輸入,建立支持向量機(jī)和多元線性回歸的活性預(yù)測(cè)模型。四個(gè)模型中,效果最好的模型對(duì)訓(xùn)練集的復(fù)相關(guān)系數(shù)R為0.88,均方根誤差(RMSE)為0.30；對(duì)測(cè)試集的R為0.78、RMSE為0.26。二、收集并建立環(huán)氧合酶2(COX-2)的抑制劑小分子數(shù)據(jù)庫,使用該數(shù)據(jù)庫建立COX-2的高低活性分類模型和活性定量預(yù)測(cè)模型。(1)COX-2抑制劑活性的定性分類模型的建立：從文獻(xiàn)中共收集到2717個(gè)COX-2的抑制劑小分子,以10uM為閾值把這些化合物分為高活性和低活性抑制劑,將其根據(jù)自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法(SOM)生成訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù),以MACCS分子指紋圖譜描述符和擇優(yōu)計(jì)算篩選出的ADRIANA.Code描述符作為輸入,基于自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)和支持向量機(jī)(SVM)的方法建模；共建立8個(gè)模型,我們得到的預(yù)測(cè)最好的模型是使用SVM權(quán)重排序,基于SVM方法建立的。該模型對(duì)自身的分類準(zhǔn)確率為93.41%,五重、十重以及LOO交互檢驗(yàn)的正確率分別為85.95%、84.11%、86.31%,MCC值為0.85；對(duì)測(cè)試集的分類準(zhǔn)確率為90.13%,測(cè)試集的MCC為0.83,AUC面積為0.8263,對(duì)模型預(yù)測(cè)效果較為理想。計(jì)算COX-2抑制劑的ECFP-4描述符,結(jié)合分子描述符,分析對(duì)高活性抑制劑貢獻(xiàn)較大的亞結(jié)構(gòu)片段,分析COX-2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系。(2)定量預(yù)測(cè)模型的建立：把575個(gè)COX-2小分子抑制劑根據(jù)SOM算法和Random方法生成訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù),計(jì)算ADRIANA.Code分子描述符,同樣利用Pearson相關(guān)系數(shù)和逐步回歸對(duì)結(jié)構(gòu)描述符進(jìn)行篩選,最后基于選出來的結(jié)構(gòu)描述符建立四個(gè)支持向量機(jī)和多元線性回歸的活性預(yù)測(cè)模型。效果最好的模型R為0.89,RMSE為0.21；對(duì)測(cè)試集的相關(guān)系數(shù)為0.82、RMSE為0.24。本文通過建立環(huán)氧合酶1和2型抑制劑的高低活性分類模型和活性定量模型,旨在對(duì)設(shè)計(jì)和研究新的抗炎、抗腫瘤藥等提供研究方向和思路。
【關(guān)鍵詞】：環(huán)氧合酶抑制劑 構(gòu)效關(guān)系 自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 多元線性回歸 支持向量機(jī)
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 學(xué)位論文數(shù)據(jù)集3-4
• 摘要4-7
• ABSTRACT7-20
• 第一章 緒論20-38
• 1.1 環(huán)氧合酶文獻(xiàn)綜述20-28
• 1.1.1 環(huán)氧合酶概述20-22
• 1.1.2 環(huán)氧合酶的結(jié)構(gòu)22-24
• 1.1.3 環(huán)氧合酶的生理功能24-25
• 1.1.4 環(huán)氧合酶的與非甾體抗炎藥25-28
• 1.2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概述28-30
• 1.2.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡介28-29
• 1.2.2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法29-30
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法概述30-34
• 1.3.1 構(gòu)效關(guān)系研究30
• 1.3.2 自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)30-32
• 1.3.3 支持向量機(jī)32-34
• 1.3.4. 多元線性回歸34
• 1.4 前人研究成果34-35
• 1.5 本課題的主要研究工作35-38
• 第二章 環(huán)氧合酶1抑制劑的定性分類研究38-60
• 2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)38-40
• 2.1.1 數(shù)據(jù)集的建立38-40
• 2.1.2 數(shù)據(jù)集的劃分40
• 2.2 實(shí)驗(yàn)研究方法40-48
• 2.2.1 分子描述符的計(jì)算41-42
• 2.2.2 分子描述符的擇優(yōu)篩選42-46
• 2.2.3 模型的建立方法46
• 2.2.4 模型的檢驗(yàn)和評(píng)估46-48
• 2.2.4.1 模型的評(píng)價(jià)參數(shù)46-47
• 2.2.4.2 ROC曲線47
• 2.2.4.3 模型的擾亂檢驗(yàn)47-48
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析48-55
• 2.3.1 自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型48-50
• 2.3.2 支持向量機(jī)模型50-51
• 2.3.3 模型效果分析51-53
• 2.3.4 模型的檢驗(yàn)53-55
• 2.3.4.1 交互檢驗(yàn)53
• 2.3.4.2 Y-擾亂檢驗(yàn)53-55
• 2.4 COX-1抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系55-57
• 2.4.1 分子描述符分析55
• 2.4.2 ECFP指紋圖譜分析55-57
• 2.5 本章結(jié)論57-60
• 第三章 環(huán)氧合酶1抑制劑的定量預(yù)測(cè)研究60-74
• 3.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)60-61
• 3.1.1 數(shù)據(jù)集的建立60-61
• 3.1.2 數(shù)據(jù)集的劃分61
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法61-66
• 3.2.1 描述符的計(jì)算和擇優(yōu)61-65
• 3.2.2 模型的建立65
• 3.2.3 模型的檢驗(yàn)65-66
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析66-72
• 3.3.1 多元線性回歸模型66-69
• 3.3.2 支持向量機(jī)模型69-70
• 3.3.3 模型的結(jié)果總結(jié)與檢驗(yàn)70-71
• 3.3.4 描述符分析71-72
• 3.4 本章小結(jié)72-74
• 第四章 環(huán)氧合酶2抑制劑的定性分類和定量預(yù)測(cè)研究74-110
• 4.1 環(huán)氧合酶2抑制劑的高低活性分類模型74-95
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)74-76
• 4.1.1.1 數(shù)據(jù)的收集74-75
• 4.1.1.2 數(shù)據(jù)集的劃分75-76
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)研究方法76-80
• 4.1.2.1 分子描述符的計(jì)算76-77
• 4.1.2.2 分子描述符的擇優(yōu)篩選77-79
• 4.1.2.3 模型的建立方法79-80
• 4.1.2.4 模型的檢驗(yàn)和評(píng)估80
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析80-90
• 4.1.3.1 自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型80-84
• 4.1.3.2 支持向量機(jī)模型84-87
• 4.1.3.3 模型結(jié)果匯總87-90
• 4.1.4 COX-2抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系90-95
• 4.1.4.1 分子描述符分析90-92
• 4.1.4.2 ECFP指紋圖譜分析92-95
• 4.2 環(huán)氧合酶2抑制劑的活性定量預(yù)測(cè)模型95-108
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)95-96
• 4.2.1.1 數(shù)據(jù)的收集95
• 4.2.1.2 數(shù)據(jù)集的劃分95-96
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法96-100
• 4.2.2.1 描述符的計(jì)算和擇優(yōu)96-100
• 4.2.2.2 模型的建立100
• 4.2.2.3 模型的檢驗(yàn)100
• 4.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析100-108
• 4.2.3.1 多元線性回歸模型101-103
• 4.2.3.2 支持向量機(jī)模型103-104
• 4.2.3.3 模型的結(jié)果總結(jié)與檢驗(yàn)104-106
• 4.2.3.4 描述符分析106-108
• 4.3 本章小結(jié)108-110
• 第五章 總結(jié)和展望110-114
• 5.1 課題總結(jié)110-111
• 5.2 課題展望111-114
• 參考文獻(xiàn)114-140
• 致謝140-142
• 研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文142-144
• 作者及導(dǎo)師簡介144-145
• 附件145-146

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：環(huán)氧合酶抑制劑活性的計(jì)算機(jī)輔助構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：306345