本文關(guān)鍵詞：馬來(lái)酰亞胺衍生物及貝利司他的合成研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在分子生物學(xué)中,對(duì)蛋白質(zhì)、脂類(lèi)等生物大分子功能和作用機(jī)制的研究具有重要意義,但其結(jié)構(gòu)的高度復(fù)雜性及易代謝的特點(diǎn)使得這項(xiàng)研究具有極大地挑戰(zhàn)性。生物正交反應(yīng)能使小分子探針通過(guò)共價(jià)鍵選擇性地標(biāo)記生物大分子,可以更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)這些生物大分子的功能和作用機(jī)制的研究。生物正交反應(yīng)條件要求較高,迄今為止發(fā)現(xiàn)的生物正交反應(yīng)主要分為偶極反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)兩種類(lèi)型。本論文嘗試開(kāi)發(fā)以馬來(lái)酰亞胺為母體的生物正交環(huán)加成反應(yīng)試劑,設(shè)計(jì)了三種馬來(lái)酰亞胺3位連接有吸電子取代基(溴、硝基、磺酸基)的衍生物。順利合成了N-芐基-3-溴馬來(lái)酰亞胺,探索了其與1-(疊氮甲基)-2,4-二甲氧基苯的環(huán)加成反應(yīng)條件。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)二者在甲苯或乙酸乙酯回流條件下可生成馬來(lái)酰亞胺并1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)的環(huán)加成產(chǎn)物,但反應(yīng)溫度和溶劑要求使3-溴馬來(lái)酰亞胺衍生物不適于生物正交反應(yīng)。探索了硝基及磺酸基取代的馬來(lái)酰亞胺的合成方法。N-叔丁基馬來(lái)酰亞胺在硝酸/乙酸酐體系中50℃條件下反應(yīng),生成N-叔丁基4-重氮-2,3,5-吡咯烷三酮；在濃硫酸催化下30℃反應(yīng),生成N-叔丁基-3’-硝基-3,4-二氫馬來(lái)酰亞胺并異惡唑。此外,本文進(jìn)行了貝利司他的合成研究。貝利司他是一種治療成人外周T細(xì)胞淋巴瘤的藥物,在2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前貝利司他的合成方法存在一些不足：所用起始物料間羧基苯磺酸鈉不易制備；在伯醇氧化為醛的過(guò)程中,所用氧化劑為PCC,其金屬鉻離子對(duì)于藥品質(zhì)量和環(huán)境都不利；改良的氧化劑2-碘�；郊姿�(1BX)價(jià)格昂貴,生產(chǎn)成本高。本研究主要對(duì)貝利司他的合成工藝路線(xiàn)進(jìn)行了改進(jìn)及優(yōu)化。該路線(xiàn)以廉價(jià)易得的苯甲酸為原料,經(jīng)氯磺化、苯胺縮合、還原、Parikh-Doering氧化、Witting-Horner縮合及酯水解、氯置換及羥胺縮合六步反應(yīng)制備得到貝利司他。其中,氯磺化反應(yīng)一步合成了中間體間羧基苯磺酰氯(化合物Ⅱ),減少了反應(yīng)步驟。針對(duì)現(xiàn)有工藝的缺點(diǎn),對(duì)伯醇(化合物Ⅳ)氧化反應(yīng)中的氧化劑進(jìn)行了篩選。以DMSO為氧化劑,五氧化二磷或三氧化硫吡啶為助氧化劑,成功合成了醛(化合物V),純化后收率分別為52%和76%,優(yōu)選三氧化硫吡啶為助氧化劑,該方法相比于IBX降低了生產(chǎn)成本。采用與亞硫酸氫鈉成鹽再用堿使其游離的方法純化氧化產(chǎn)物醛(化合物V)。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)條件及反應(yīng)物投料比進(jìn)行了優(yōu)化,為規(guī)�；a(chǎn)提供了依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：生物正交反應(yīng) 馬來(lái)酰亞胺 貝利司他 氯磺化反應(yīng) 合成工藝
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 引言10-11
• 1 文獻(xiàn)綜述11-29
• 1.1 生物正交化學(xué)及烯烴與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)11-18
• 1.1.1 生物正交化學(xué)11-17
• 1.1.2 烯烴與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)概述17-18
• 1.2 外周T細(xì)胞淋巴瘤與組蛋白脫乙�；敢种苿�18-23
• 1.2.1 非霍奇金淋巴瘤與外周T細(xì)胞淋巴瘤18-20
• 1.2.2 組蛋白脫乙�；敢种苿�20-23
• 1.3 貝利司他的合成路線(xiàn)概述23-27
• 1.3.1 以苯甲醛為原料合成貝利司他(路線(xiàn)一)24-25
• 1.3.2 以間硝基苯甲醛為原料合成貝利司他(路線(xiàn)二)25-26
• 1.3.3 以間羧基苯磺酸鈉為原料合成貝利司他(路線(xiàn)三)26-27
• 1.3.4 以間羧基苯磺酸鈉為原料合成貝利司他路線(xiàn)改進(jìn)(路線(xiàn)四)27
• 1.4 選題意義及研究?jī)?nèi)容27-29
• 1.4.1 馬來(lái)酰亞胺衍生物的合成研究27-28
• 1.4.2 貝利司他的合成研究28-29
• 2 馬來(lái)酰亞胺衍生物與疊氮的生物正交反應(yīng)研究29-41
• 2.1 材料與儀器29-31
• 2.1.1 原料與試劑29-30
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備30-31
• 2.2 馬來(lái)酰亞胺衍生物的合成探究31-39
• 2.2.1 N-芐基和N-叔丁基馬來(lái)酰亞胺的制備31-32
• 2.2.2 N-芐基-3-溴馬來(lái)酰亞胺的合成32
• 2.2.3 硝基取代馬來(lái)酰亞胺的合成探究32-38
• 2.2.4 磺酸基取代馬來(lái)酰亞胺的合成探究38-39
• 2.3 1-(疊氮甲基)-2,4-二甲氧基苯的合成39
• 2.4 N-芐基-3-溴馬來(lái)酰亞胺與疊氮化合物的環(huán)加成反應(yīng)條件探究39-40
• 2.5 本章小結(jié)40-41
• 3 貝利司他的合成、條件優(yōu)化及含量測(cè)定41-67
• 3.1 材料與儀器41-44
• 3.1.1 原料與試劑41-42
• 3.1.2 試劑的預(yù)處理42-43
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備43-44
• 3.2 貝利司他的合成44-48
• 3.2.1 間羧基苯磺酰氯的合成44
• 3.2.2 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲酸的合成44-45
• 3.2.3 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲醇的合成45
• 3.2.4 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲醛的合成45-47
• 3.2.5 3-(N-苯胺磺�；�)苯丙烯酸的合成47
• 3.2.6 貝利司他的合成47-48
• 3.3 貝利司他合成路線(xiàn)的條件優(yōu)化48-52
• 3.3.1 間羧基苯磺酰氯的合成條件優(yōu)化48-49
• 3.3.2 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲酸的合成條件優(yōu)化49-50
• 3.3.3 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲醇的合成條件優(yōu)化50
• 3.3.4 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲醛的合成條件優(yōu)化50-51
• 3.3.5 3-(N-苯胺磺�；�)苯丙烯酸的合成條件優(yōu)化51-52
• 3.4 貝利司他及其中間體的質(zhì)量分析52-57
• 3.4.1 3-(N-苯胺磺酰基)苯甲酸的含量測(cè)定52-53
• 3.4.2 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲醇的含量測(cè)定53-54
• 3.4.3 3-(N-苯胺磺�；�)苯甲醛的含量測(cè)定54-55
• 3.4.4 3 (N-苯胺磺�；�)苯丙烯酸的含量測(cè)定55-56
• 3.4.5 貝利司他的純度測(cè)定56-57
• 3.5 貝利司他的合成成本估算57-61
• 3.5.1 氯磺化反應(yīng)中反應(yīng)物用量計(jì)算57
• 3.5.2 苯胺縮合反應(yīng)中反應(yīng)物用量計(jì)算57-58
• 3.5.3 LiAlH_4還原反應(yīng)中反應(yīng)物用量計(jì)算58
• 3.5.4 Parikh-Doering氧化反應(yīng)中反應(yīng)物用量計(jì)算58-59
• 3.5.5 Witting-Horner縮合及酯水解反應(yīng)中反應(yīng)物用量計(jì)算59
• 3.5.6 氯置換及與羥胺的縮合反應(yīng)中反應(yīng)物用量計(jì)算59-60
• 3.5.7 反應(yīng)原料總成本計(jì)算60-61
• 3.6 結(jié)果與討論61-66
• 3.6.1 貝利司他合成路線(xiàn)的設(shè)計(jì)61-62
• 3.6.2 苯胺縮合反應(yīng)中堿的選擇62-63
• 3.6.3 還原反應(yīng)中還原劑與后處理?xiàng)l件探究63
• 3.6.4 氧化過(guò)程中氧化劑及后處理過(guò)程中溶劑的選擇63-65
• 3.6.5 與鹽酸羥胺縮合反應(yīng)條件探索65-66
• 3.7 本章小結(jié)66-67
• 結(jié)論67-68
• 參考文獻(xiàn)68-74
• 附錄 部分化合物譜圖74-86
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況86-87
• 致謝87-88

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