本文關(guān)鍵詞：海洋生物堿Ningalin B類似物的設(shè)計、合成及抗腫瘤多藥耐藥活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：腫瘤多藥耐藥(Multidrug resistance, MDR)使得腫瘤化療面臨嚴重挑戰(zhàn)。藥物外排是造成MDR現(xiàn)象的最主要耐藥機制之一。P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的外排泵在多種耐藥腫瘤中高表達并外排多數(shù)抗腫瘤藥物。截止目前,P-gp抑制劑的發(fā)展已經(jīng)經(jīng)歷了三代,然而,只有極少數(shù)低毒、高效、特異的P-糖蛋白抑制劑被發(fā)現(xiàn),但卻沒有進入臨床應(yīng)用的藥物。因此,尋找新型低毒、高效、特異的P-糖蛋白抑制劑是能否克服腫瘤多藥耐藥的關(guān)鍵。本課題組前期對海洋天然產(chǎn)物ningalin B進行改造,首次合成并評價了一系列毗咯二酮類全甲基化Ningalin B的類似物,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個苗頭化合物可以作為P-gp抑制劑進行使用。本課題擬對這些抑制劑進一步優(yōu)化,并對P-gp抑制機制進行深入系統(tǒng)地研究,以便發(fā)現(xiàn)有臨床應(yīng)用前景的對P-gp特異性抑制的抗腫瘤多藥耐藥先導(dǎo)化合物�；趯嶒炇仪捌诎l(fā)現(xiàn)的苗頭化合物1-4,結(jié)合實驗室前期對全甲基化NingalinB的類似物構(gòu)效關(guān)系的研究,我們對化合物的A、B環(huán)及取代基的種類及數(shù)目、C環(huán)取代基種類和Ningalin B二聚體進行考察,共設(shè)計并合成了29個新化合物。所有新化合物都經(jīng)過NMR和HRMS驗證。生物活性實驗測試使用了乳腺癌細胞株MDA435/LCC6以及耐藥細胞株MDA435/LCC6MDR進行P-gp介導(dǎo)的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)活性的研究。其中1.0 μtM化合物10、12、18、23、和31能夠逆轉(zhuǎn)LCC6MDR細胞對紫杉醇的耐藥,其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)RF值分別為11.8、13.2、13.1、22.7和47.1倍,高于陽性對照組維拉帕米的3.8倍。本研究的意義是通過對低毒天然產(chǎn)物的構(gòu)效關(guān)系和對P-gp抑制機制的研究,發(fā)現(xiàn)低毒、高效、特異性抑制P-gp的抗腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑,這對克服腫瘤多藥耐藥和提高腫瘤藥物化療效果具有重要意義。
【關(guān)鍵詞】：多藥耐藥 抑制劑 Ningalin B P-糖蛋白
【學(xué)位授予單位】：中國海洋大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-11
• 0 前言11-12
• 1 文獻綜述12-27
• 1.1 腫瘤多藥耐藥綜述12-16
• 1.1.1 P-gp的結(jié)構(gòu)與功能13-15
• 1.1.2 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的機制15-16
• 1.2 腫瘤多藥耐藥抑制劑的研究進展16-19
• 1.2.1 第一代P-gp抑制劑17
• 1.2.2 第二代P-gp抑制劑17-18
• 1.2.3 第三代P-gp抑制劑18-19
• 1.2.4 第四代P-gp抑制劑19
• 1.3 黃酮類多藥耐藥抑制劑的研究進展19-23
• 1.3.1 黃酮類化合物對P-gp的抑制作用20-21
• 1.3.2 黃酮類化合物對MRP的抑制作用21-22
• 1.3.3 黃酮類化合物對BCRP的抑制作用22-23
• 1.4 海洋生物堿Ningalin B的合成及其多要耐藥逆轉(zhuǎn)活性23-27
• 2 海洋生物堿Ningalin B類似物多藥耐藥抑制劑的設(shè)計27-31
• 2.1 海洋生物堿Ningalin B類似物的設(shè)計思想27-29
• 2.2 海洋生物堿Ningalin B類似物的化合物設(shè)計29-31
• 2.2.1 Ningalin B類似物中B、C環(huán)的改造29
• 2.2.2 偶聯(lián)雙配體P-gp抑制劑的設(shè)計29-31
• 3 海洋生物堿Ningalin B類似物的合成路線設(shè)計31-35
• 3.1 中間體9a-9h的合成31
• 3.2 海洋生物堿Ningalin B類似物的合成31-33
• 3.3 偶聯(lián)雙配體P-gp抑制劑的合成33-35
• 4 實驗結(jié)果與討論35-45
• 4.1 海洋生物堿Ningalin B類似物的設(shè)計合成35-39
• 4.1.1 Ningalin B類似物A、B環(huán)的改造35-36
• 4.1.2 偶聯(lián)雙配體P-gp抑制劑的合成路線探索36-37
• 4.1.3 化合物37的合成路線探討37-39
• 4.1.4 目標化合物的優(yōu)化39
• 4.2 海洋生物堿Ningalin B類似物的活性評價39-45
• 5 結(jié)論與創(chuàng)新45-48
• 6 實驗部分48-70
• 6.1 實驗儀器設(shè)備與試劑48-50
• 6.1.1 主要實驗儀器48
• 6.1.2 實驗原料及試劑48-49
• 6.1.3 部分試劑的處理49-50
• 6.2 中間體化合物的制備50-70
• 參考文獻70-76
• 附錄76-115
• 文章與專利115-116
• 致謝116

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本文編號：298054