本文關(guān)鍵詞：去甲斑蝥素金剛烷胺衍生物（SU2162）的小腸吸收研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本課題是在譚載友教授的專利[1,2]《一種抗腫瘤活性斑蝥素衍生物及其制備方法》及系列研究的基礎(chǔ)上對(duì)SU2162進(jìn)行腸吸收動(dòng)力學(xué)研究。SU2162是去甲斑蝥素與金剛烷胺在N,N-二甲基甲酰胺中合成反應(yīng),進(jìn)行酰亞胺化修飾獲得的去甲斑蝥素衍生物。SU2162藥效學(xué)的研究表明[1],它對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長具有顯著的抑制作用(IC50=0.721 mmol·L-1)。譚載友教授等人[1,2]已對(duì)SU2162的合成路線進(jìn)行優(yōu)化,同時(shí)發(fā)表了SU2162兩個(gè)晶體結(jié)構(gòu)[3,4]、制備和相互轉(zhuǎn)化的方法[5,6],并對(duì)該專利活性分子的組織分布和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究[7,8]。本課題建立了TLC鑒定SU2162的色譜條件,采用薄層層析GF254硅膠板(2.5*7.5cm),以石油醚:乙酸乙酯(1:1)展開劑,以碘-碘化鉀溶液為顯色劑,條件是在日光下檢視,點(diǎn)樣量為5μL。通過TLC和IR鑒定確認(rèn)合成的SU2162是單一的目標(biāo)產(chǎn)物。通過毛細(xì)管熔點(diǎn)法、DSC和PXRD測定確認(rèn)SU2162的晶型。本課題通過測定SU2162的溶解度和油水分配系數(shù),考察溶解性和膜滲透性,為下一步實(shí)驗(yàn)提供依據(jù),對(duì)藥物的體內(nèi)吸收進(jìn)行初步預(yù)測。結(jié)果SU2162在水溶液中的溶解度很差,幾乎不溶或不溶;在甲醇、乙醇、丙二醇中的溶解度較小,僅為略溶狀態(tài);在乙腈、乙酸乙酯、丙酮和正辛醇中的溶解度較大,是溶解狀態(tài);在氯仿中的溶解度最大,達(dá)到易溶狀態(tài)。正辛醇油水分配系數(shù)為1.3918,滲透性較好,在p H2.0、4.0、5.8、6.8、7.4、8.0、9.18的緩沖溶液中的表觀油水分配系數(shù)分別為1.6812、1.6812、1.5480、1.4561、1.1252、1.1542、1.1308,說明SU2162的表觀油水分配系數(shù)與p H值有負(fù)相關(guān)關(guān)系,且SU2162在胃腸道的滲透性較好。本課題建立了HPLC測定大鼠在體腸吸收灌流液中SU2162含量方法,選用Phenomine Genimi C18反相色譜柱(250 mm×4.6 mm),流動(dòng)相為乙腈:水=60:40,流速1 m L·min-1,檢測波長211 nm,進(jìn)樣體積20μL,室溫條件下對(duì)腸灌流液中SU2162進(jìn)行測定。結(jié)果顯示,腸液中代謝產(chǎn)物和內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾SU2162測定,SU2162峰型較好,最低檢測限是0.06μg·m L-1,最低定量限是0.20μg·m L-1。其標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為y=12905x+274.71,r2=0.9998;濃度為2.0μg·m L-1、10.0μg·m L-1、25.0μg·m L-1的SU2162日內(nèi)精密度RSD分別為8.01%、3.76%、1.91%,日間精密度RSD分別5.88%、0.83%、0.88%,相對(duì)回收率分別為102.50%、99.43%和104.29%,符合方法學(xué)要求[9];濃度為2.0μg·m L-1、10.0μg·m L-1、25.0μg·m L-1的SU2162腸灌流液凍融穩(wěn)定性RSD分別為2.90%、2.06%和3.70%,冷凍穩(wěn)定性RSD分別為4.22%、3.25%和1.20%,SU2162在37℃空白腸灌流液中8 h內(nèi)的穩(wěn)定性RSD為2.47%,在37℃K-R液中8 h內(nèi)的穩(wěn)定性RSD為1.86%,在常溫K-R液中8h內(nèi)的穩(wěn)定性RSD為1.97%,均符合穩(wěn)定性要求[9]。該方法較適用于SU2162的體內(nèi)藥物分析。本課題對(duì)SU2162進(jìn)行大鼠在體腸吸收研究,考察了不同吸收部位對(duì)SU2162大鼠腸吸收的影響。結(jié)果表明,SU2162在十二指腸、空腸和回腸的藥物吸收速率常數(shù)(Ka)分別是(6.3380±3.3438)*10-2 min-1、(5.5379±1.3096)*10-2 min-1、(6.3600±1.0246)*10-2 min-1;SU2162在十二指腸、空腸和回腸的藥物表觀滲透系數(shù)(Papp)分別為(5.2955±2.5040)*10-3cm·min-1、(4.9784±0.9761)*10-3cm·min-1、(5.3688±1.0076)*10-3cm·min。SU2162在十二指腸、空腸和回腸各腸段之間的藥物吸收速率常數(shù)Ka和藥物表觀滲透系數(shù)Papp比較均無顯著性差異(P0.05)。說明SU2162在全腸道的吸收較好,且無明顯吸收部位。
【關(guān)鍵詞】：(3aRS 4S 7R 7aS)-4 7-環(huán)氧六氫-2-(三環(huán)[3.3.1.1 3 7]癸烷)-1H-異吲哚-1 3(2H)-二酮 SU2162 腸吸收 單向灌流法 合成與鑒定
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文4-10
• 中文摘要10-12
• Abstract12-14
• 前言14-28
• 1 癌癥綜述14-20
• 1.1 癌癥的基本類型和發(fā)病機(jī)理14-16
• 1.2 治療癌癥的方法和抗癌藥物的概況16-20
• 2 口服藥物腸吸收的研究現(xiàn)狀20-23
• 2.1 腸襻法20-21
• 2.2 在體循環(huán)法21
• 2.3 單向灌流法21
• 2.4 外翻腸囊法21-22
• 2.5 體外擴(kuò)散池法22
• 2.6 Caco-2 細(xì)胞模型法22-23
• 3 潛在新活性分子SU2162 的概述23-25
• 3.1 SU2162 的合成方法23-24
• 3.2 SU2162 的藥理作用24
• 3.3 SU2162 的晶體學(xué)研究24
• 3.4 SU2162 的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究24-25
• 3.5 SU2162 的體內(nèi)組織分布研究25
• 4 立項(xiàng)依據(jù)25
• 5 研究思路25-26
• 5.1 SU2162 的鑒定和晶型制備25
• 5.2 SU2162 理化性質(zhì)研究25
• 5.3 SU2162 生物樣品分析方法學(xué)的建立25-26
• 5.4 SU2162 大鼠在體小腸吸收的研究26
• 6 創(chuàng)新點(diǎn)26-28
• 第一章 SU2162 的合成、晶型制備和鑒定28-44
• 1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器28-29
• 1.1 實(shí)驗(yàn)儀器28-29
• 1.2 實(shí)驗(yàn)儀器29
• 2 SU2162 的合成29-31
• 2.1 實(shí)驗(yàn)步驟29-31
• 2.1.1 金剛烷胺的預(yù)處理29
• 2.1.2 SU2162 合成29-31
• 3 SU216 的鑒定31-37
• 3.1 薄層色譜法的測定31-37
• 3.1.1 顯色劑的選擇31-35
• 3.1.1.1 顯色劑的配制和方法31-33
• 3.1.1.2 顯色劑的考察33-35
• 3.1.2 展開劑的選擇35-36
• 3.1.3 SU2162 的薄層鑒別36-37
• 3.1.3.1 SU2162 藥液供試品溶液的制備36
• 3.1.3.2 薄層色譜條件及結(jié)果36-37
• 3.2 紅外光譜的鑒定37
• 4 SU2162 單斜晶型的制備37
• 5 SU2162 單斜晶型的鑒定37-42
• 5.1 熔點(diǎn)的測定40-42
• 5.1.1 毛細(xì)管熔點(diǎn)法測定40-41
• 5.1.2 差示掃描量熱法（DSC）測定41-42
• 5.2 粉末X-射線衍射法（PXRD)測定42
• 6 本章總結(jié)與討論42-44
• 第二章 SU2162 理化性質(zhì)的研究44-60
• 1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器44-45
• 1.1 實(shí)驗(yàn)試劑44-45
• 1.2 實(shí)驗(yàn)儀器45
• 2 SU2162 近似溶解度的測定45-46
• 3 SU2162 在不同比例的乙醇水溶液中溶解性的研究46-50
• 3.1 色譜條件46-47
• 3.2 溶液的配制47
• 3.3 專屬性、標(biāo)準(zhǔn)曲線和精密度考察47-49
• 3.4 SU2162 在不同比例的乙醇水溶液中溶解性49-50
• 4 SU2162 增溶方法考察50-54
• 4.1 色譜條件50-51
• 4.2 SU2162 增溶方法考察51-54
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑的配制51
• 4.2.1.1 SU2162 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的配制51
• 4.2.1.2 SU2162 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制51
• 4.2.1.3 Krebs-Ringer緩沖液的配制51
• 4.2.2 乙醇和丙二醇51-52
• 4.2.3 乙醇和吐溫 8052-54
• 5 SU2162 油水分配系數(shù)的測定54-59
• 5.1 不同pH值的緩沖溶液的配制54
• 5.2 色譜條件54-55
• 5.3 專屬性、標(biāo)準(zhǔn)曲線和精密度考察55-57
• 5.4 供試品溶液的制備與分配實(shí)驗(yàn)57-59
• 6 本章總結(jié)與討論59-60
• 第三章 SU2162 生物樣品分析方法學(xué)的建立60-74
• 1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器60-61
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物60
• 1.2 實(shí)驗(yàn)試劑60-61
• 1.3 實(shí)驗(yàn)儀器61
• 2 實(shí)驗(yàn)試劑的配制61-62
• 2.1 Krebs-Ringer緩沖液的配制61-62
• 2.2 SU2162 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備62
• 2.3 SU2162 供試液的配制62
• 2.4 大鼠空白腸灌流液采集62
• 2.5 大鼠腸灌流液采集62
• 3 方法學(xué)的考察62-72
• 3.1 色譜條件62-63
• 3.2 樣品處理方法63
• 3.3 檢測波長的選擇63-64
• 3.4 流動(dòng)相的選擇和專屬性64-67
• 3.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制67-68
• 3.6 靈敏度68
• 3.7 精密度68-69
• 3.8 相對(duì)回收率69-70
• 3.9 樣品穩(wěn)定性70-72
• 3.9.1 凍融穩(wěn)定性70
• 3.9.2 冷凍穩(wěn)定性70-71
• 3.9.3 藥物 37℃條件下在空白腸灌流液中的穩(wěn)定性71
• 3.9.4 藥物 37℃條件下在K-R液中的穩(wěn)定性71-72
• 3.9.5 藥物常溫下在K-R液中的穩(wěn)定性72
• 4 本章總結(jié)與討論72-74
• 第四章 SU2162 大鼠在體小腸吸收的研究74-90
• 1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器74-75
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物74
• 1.2 實(shí)驗(yàn)試劑74-75
• 1.3 實(shí)驗(yàn)儀器75
• 2 實(shí)驗(yàn)試劑的配制75-76
• 2.1 Krebs-Ringer緩沖液的配制75-76
• 2.2 SU2162 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備76
• 2.3 SU2162 供試液的配制76
• 3 大鼠小腸在體單向灌流實(shí)驗(yàn)76-88
• 3.1 腸壁物理吸附的考察76-77
• 3.2 灌流管對(duì)藥物吸附考察77-85
• 3.2.1 采用硅膠管作為灌流管對(duì)SU2162 吸附情況77-78
• 3.2.2 灌流管材料的篩選78-80
• 3.2.3 采用進(jìn)口復(fù)合彈性軟管作為灌流管對(duì)SU2162 吸附情況80-84
• 3.2.4 實(shí)驗(yàn)前管道平衡時(shí)間的考察84-85
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法85
• 3.4 灌流液體積校正85-86
• 3.5 數(shù)據(jù)處理86
• 3.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理86
• 3.7 不同腸段對(duì)藥物吸收的影響86-88
• 4 本章總結(jié)與討論88-90
• 第五章 全文總結(jié)90-94
• 參考文獻(xiàn)94-102
• 附錄102-164
• 附錄1 檢測波長的選擇102-105
• 附錄2 流動(dòng)相的選擇105-110
• 附錄3 標(biāo)準(zhǔn)曲線110-112
• 附錄4 靈敏度112-113
• 附錄5 精密度113-118
• 附錄6 相對(duì)回收率118-121
• 附錄7 藥物穩(wěn)定性121-130
• 附錄8 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)圖譜130-164
• 致謝164

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：去甲斑蝥素金剛烷胺衍生物（SU2162）的小腸吸收研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：294048