本文關(guān)鍵詞：新穎骨架聚合型aaptamine生物堿合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：Aaptamine是一類主要來(lái)源于尋常海綿綱(Demospongiae)海綿,具有benzo[e] [1,6]-naphthyridine骨架的海洋海綿特征生物堿。該類化合物具有以多樣性取代、二聚、重排、以及稠環(huán)等為主要特征的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性,以及清除自由基、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、酶抑制、抗寄生蟲(chóng)、α-腎上腺素受體拮抗作用等廣泛的生物活性。例如,aaptosine對(duì)P388腫瘤細(xì)胞具有良好的細(xì)胞毒活性(IC50值為1.0 μug/mL), N4-methylaaptamine能夠抑制HSV-1病毒的復(fù)制,isoaaptamine能夠抑制分選酶A(IC50為3.7μg/mL), nakijinamines C、E具有抗真菌Aspergillis niger活性(MIC值16μg/mL)。但是由于該類活性成分在天然界中含量極低,限制了其更為廣泛的生物活性測(cè)試以及潛在的藥物開(kāi)發(fā)研究。近年來(lái),利用有機(jī)合成方法探索原料易得、條件溫和、步驟少、收率高、實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便的aaptamine及其天然類似物的化學(xué)合成路線以及化學(xué)半合成與結(jié)構(gòu)修飾成為aaptamine類生物堿研究深入拓展的主要方向之一本課題組前期從采自中國(guó)南海西沙海域的海綿Aaptos suberitoides中分離得到了一系列由多個(gè)aaptamine結(jié)構(gòu)單元組成的結(jié)構(gòu)新穎的聚合型aaptamine生物堿,該類聚合物主要分為兩種類型,一類是萘啶環(huán)C-3或C-6位相互偶聯(lián)的非手性aaptamine生物堿,一類是萘啶環(huán)C-3與C-9位連接的手性化合物。初步生物活性篩選表明該類聚合型aaptamine生物堿具有良好的抗腫瘤和酶抑制活性,且相關(guān)活性明顯優(yōu)于其單體化合物：化合物Suberitines B、D、F對(duì)P388(小鼠白血病細(xì)胞)腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出潛在的細(xì)胞毒活性,IC50值分別為18μM、3.5μ和1.6μM；化合物Suberitine F對(duì)HeLa(人宮頸癌細(xì)胞)和K562(人白血病細(xì)胞)腫瘤細(xì)胞也顯示一定程度的細(xì)胞毒活性,對(duì)HeLa細(xì)胞的IC50值大于10μM,對(duì)K562細(xì)胞的IC50值為9.3μM；此外,化合物Suberitine F還是一種潛在的受體酪氨酸激酶c-Met酶活抑制劑,ICso值為5.4μM。但是由于其天然含量極低,限制了其廣泛的廣譜生物活性篩選。因此,本論文擬綜合化學(xué)半合成與全合成策略對(duì)該類新穎結(jié)構(gòu)aaptamine生物堿進(jìn)行拓展研究。論文主要分為三部分：第一部分：在對(duì)aaptamine生物堿的化學(xué)多樣性及生物活性進(jìn)行簡(jiǎn)述的基礎(chǔ)上,詳細(xì)綜述了aaptamine生物堿的合成研究進(jìn)展,對(duì)該類化合物的全合成、結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系研究做了詳細(xì)介紹。第二部分：以新穎骨架的Suberitines為目標(biāo)化合物,結(jié)合Suberitines的生物合成途徑探討,設(shè)計(jì)并完成了以單體結(jié)構(gòu)單元8,9,9-trimethoxy-9H-benzo-[de] [1,6]naphthyridine為原料的半合成路線,通過(guò)鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)成功構(gòu)建了SuberitineA、C,并對(duì)溴代反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。第三部分：對(duì)aapatamine單體的化學(xué)全合成進(jìn)行了探索性研究,結(jié)合aaptamine單體的生物合成途徑分析,以廉價(jià)易得的高藜蘆胺與β-丙氨酸為原料,經(jīng)Bischler-Napieralski反應(yīng)、氧化關(guān)環(huán)、選擇性甲基化等反應(yīng)對(duì)目標(biāo)aaptamine單體進(jìn)行了合成探索。綜上,論文率先完成了西沙海綿Aaptos suberitoides專屬性新骨架聚合型aaptamine生物堿的化學(xué)半合成研究工作,應(yīng)用改良的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)成功構(gòu)建了SuberitineA、C。在此基礎(chǔ)上,從經(jīng)濟(jì)反應(yīng)、綠色原料的研究策略出發(fā),對(duì)聚合型結(jié)構(gòu)的構(gòu)成結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行了較深入的全合成探索,并獲得5個(gè)關(guān)鍵中間體。論文研究為aaptamine生物堿的深入利用研究提供了科學(xué)數(shù)據(jù),為發(fā)展化學(xué)半合成研究、促進(jìn)海洋藥物的開(kāi)發(fā)與利用提供了有意義的研究探索。
【關(guān)鍵詞】：海洋生物堿 氧化關(guān)環(huán) 鈴木偶聯(lián) 聚合型aaptamine
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)海洋大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 前言11-14
• 參考文獻(xiàn)13-14
• 第一章 Aaptamine生物堿研究進(jìn)展14-57
• 1.1 Aaptamine生物堿的結(jié)構(gòu)多樣性及生物活性14-23
• 1.2 Aaptamine生物堿生合途徑探討23-24
• 1.3 Aaptamine生物堿化學(xué)合成研究進(jìn)展24-50
• 1.3.1 以異喹啉作為關(guān)鍵中間體(AB-C)合成aaptamine24-30
• 1.3.2 以喹啉作為中間體(AC-B)合成aaptamine30-37
• 1.3.3 天然來(lái)源的aaptaminoids的合成37-39
• 1.3.4 Aaptamine前體化合物及aaptaminoids的半合成39-43
• 1.3.5 非天然來(lái)源的aaptaminoids衍生物的化學(xué)合成43-46
• 1.3.6 羧酸衍生物的合成46-47
• 1.3.7 Necatorone的全合成47-49
• 1.3.8 Lihouidine的化學(xué)合成49-50
• 1.4 小結(jié)與討論50-51
• 參考文獻(xiàn)51-57
• 第二章 聚合型aaptamine生物堿的化學(xué)半合成研究57-75
• 2.1 引言57-59
• 2.2 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在芳香雜環(huán)偶聯(lián)中的應(yīng)用59-63
• 2.3 合成路線設(shè)計(jì)63
• 2.4 結(jié)果與討論63-66
• 2.5 實(shí)驗(yàn)部分66-70
• 2.6 化合物理化數(shù)據(jù)70-72
• 2.7 小結(jié)72-73
• 參考文獻(xiàn)73-75
• 第三章 Aaptamine生物堿的化學(xué)全合成研究75-89
• 3.1 引言75
• 3.2 目標(biāo)化合物逆向合成分析與合成路線設(shè)計(jì)75-77
• 3.3 結(jié)果與討論77-79
• 3.4 實(shí)驗(yàn)部分79-83
• 3.5 化合物理化數(shù)據(jù)83-86
• 3.6 小結(jié)86-87
• 參考文獻(xiàn)87-89
• 結(jié)語(yǔ)與展望89-90
• 結(jié)語(yǔ)89
• 展望89-90
• 縮略語(yǔ)注釋90-91
• 致謝91-92
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果92-93
• 附圖93-104

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 錢西勇;新穎骨架聚合型aaptamine生物堿合成研究[D];中國(guó)海洋大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：新穎骨架聚合型aaptamine生物堿合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：293424