本文關鍵詞：螺環(huán)及并環(huán)胺類53BP1蛋白絡合劑的設計與合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甲基化賴氨酸識別蛋白是表觀遺傳學領域又一個新的研究熱點。53BP1蛋白是一類DNA損傷修復因子，甲基化賴氨酸識別蛋白中的一員，它含有識別甲基化賴氨酸殘基的串聯(lián)Tudor結構域，屬于Tudor域識別蛋白。當DNA受到損傷時，53BP1蛋白可利用串聯(lián)Tudor域結合p53因子的雙甲基化賴氨酸殘基382（p53K382me2），將p53聚集至DNA損傷位點，而在DNA周圍的組蛋白H4上，，又普遍存在雙甲基化賴氨酸殘基20（H4K20me2），可使53BP1蛋白更緊密地結合于DNA損傷部位，從而發(fā)揮DNA修復功能，調(diào)控機體的基因表達，使基因抑制或激活。 53BP1蛋白在人體內(nèi)細胞的生長發(fā)育過程中也發(fā)揮著重要作用，其表現(xiàn)為：53BP1在正常組織中可以表達，而在乳癌和肺癌中卻異常地減少或丟失[34]。53BP1還可以抑制乳腺癌細胞的入侵和轉移[31]，抑制卵巢癌腫瘤的生長，并提升機體對凋亡的敏感性等[32]。由此可見，53BP1很有可能成為癌癥治療的又一重要靶點。 盡管53BP1蛋白在基因表達調(diào)控以及疾病治療方面有著不容忽視的作用，但是目前，關于其小分子配體活性的文獻報道卻很少，僅有一篇相關文獻。開發(fā)53BP1蛋白絡合劑，既可以作為生物探針研究53BP1蛋白的生物功能；同時從藥物發(fā)現(xiàn)角度看，用小分子化合物擾亂蛋白之間的相互作用是一項極具突破性的實驗工作。 本文，基于體內(nèi)生物大分子配體以及體外小分子絡合物與53BP1蛋白串聯(lián)Tudor結構域的相互作用關系，遵循53BP1蛋白絡合劑所具有的構效關系，采用合理藥物設計的策略，設計并合成了三類共11個新穎的螺環(huán)及并環(huán)胺類小分子53BP1蛋白絡合劑定向化合物。我們以2-氨基乙醛縮二甲醇為起始原料，經(jīng)過6-7步反應最終得到八個并環(huán)胺類化合物；又分別以N-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽、N-芐基-4-哌啶酮為起始原料，經(jīng)過7-8步反應最終得到三個螺環(huán)胺類化合物。 我們的合作伙伴——美國北卡羅來納大學的Frye教授課題組就是利用Alpha Screen法對這11個化合物進行了生物活性測試。初篩活性測試數(shù)據(jù)顯示，其中化合物2-7b、2-7c以及2-7d對53BP1蛋白表現(xiàn)出一定的生物活性，這三個并環(huán)胺類化合物均為單取代芳香酰胺化合物。結果表明，溴取代芳環(huán)尤其是并環(huán)胺對化合物的活性非常關鍵。我們推測該系列并環(huán)胺與結合口袋中的極性氨基酸殘基可形成氫鍵，從而提高其絡合能力；而且苯環(huán)也可能與結合口袋周圍的芳香氨基酸殘基有-作用，有利于穩(wěn)固蛋白結合能力。 在初篩活性基礎上，我們又圍繞并環(huán)胺類化合物進一步進行構效關系研究。在保留關鍵作用基團——2-甲基-2,7-二氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷的前提下，我們針對活性化合物的芳環(huán)位置設計并合成了21個化合物，期望得到活性和選擇性都較好的先導化合物,為今后更深入地研究53BP1蛋白絡合劑奠定了一定的基礎。
【關鍵詞】：甲基化賴氨酸識別蛋白 表觀遺傳學 53BP1蛋白絡合劑 螺環(huán)及并環(huán)胺
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 緒論10-19
• 1.1 53BP1 蛋白的結構特點11-14
• 1.2 53BP1 蛋白的生物功能14-16
• 1.3 53BP1 蛋白絡合劑的研究現(xiàn)狀16-18
• 1.4 課題研究目標及意義18-19
• 第二章 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的設計合成與構效研究19-37
• 2.1 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的設計依據(jù)19-24
• 2.2 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的設計24-25
• 2.3 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的合成策略25-27
• 2.4 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的合成27-30
• 2.5 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的活性篩選及結果討論30-32
• 2.6 螺環(huán)及并環(huán)胺類 53BP1 蛋白絡合劑的新化合物設計與合成32-37
• 第三章 實驗部分37-50
• 3.1 實驗試劑與儀器37
• 3.2 合成部分37-50
• 參考文獻50-54
• 附圖54-72
• 作者簡介及在學期間所取得的科研成果72-73
• 致謝73

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 曾雪燕;王光明;李艷;潘云;劉蜻蜻;;核受體結合域蛋白2的研究進展[J];廣東醫(yī)學;2013年19期

2 納小凡;姬明飛;岳巖磊;;DNA雙鏈斷裂處染色質(zhì)重組機制[J];貴州農(nóng)業(yè)科學;2013年12期

3 王彩紅;黃繼昌;劉勇;吳風瑞;丁彪;王榮;張遠;李文雍;;小鼠孤雌胚與體內(nèi)正常胚H3K27三甲基化模式的差異[J];動物學雜志;2014年01期

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7 梁q

本文編號：289549