本文關(guān)鍵詞：螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi)53BP1蛋白絡(luò)合劑的設(shè)計(jì)與合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甲基化賴(lài)氨酸識(shí)別蛋白是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域又一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。53BP1蛋白是一類(lèi)DNA損傷修復(fù)因子，甲基化賴(lài)氨酸識(shí)別蛋白中的一員，它含有識(shí)別甲基化賴(lài)氨酸殘基的串聯(lián)Tudor結(jié)構(gòu)域，屬于Tudor域識(shí)別蛋白。當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，53BP1蛋白可利用串聯(lián)Tudor域結(jié)合p53因子的雙甲基化賴(lài)氨酸殘基382（p53K382me2），將p53聚集至DNA損傷位點(diǎn)，而在DNA周?chē)慕M蛋白H4上，，又普遍存在雙甲基化賴(lài)氨酸殘基20（H4K20me2），可使53BP1蛋白更緊密地結(jié)合于DNA損傷部位，從而發(fā)揮DNA修復(fù)功能，調(diào)控機(jī)體的基因表達(dá)，使基因抑制或激活。 53BP1蛋白在人體內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用，其表現(xiàn)為：53BP1在正常組織中可以表達(dá)，而在乳癌和肺癌中卻異常地減少或丟失[34]。53BP1還可以抑制乳腺癌細(xì)胞的入侵和轉(zhuǎn)移[31]，抑制卵巢癌腫瘤的生長(zhǎng)，并提升機(jī)體對(duì)凋亡的敏感性等[32]。由此可見(jiàn)，53BP1很有可能成為癌癥治療的又一重要靶點(diǎn)。 盡管53BP1蛋白在基因表達(dá)調(diào)控以及疾病治療方面有著不容忽視的作用，但是目前，關(guān)于其小分子配體活性的文獻(xiàn)報(bào)道卻很少，僅有一篇相關(guān)文獻(xiàn)。開(kāi)發(fā)53BP1蛋白絡(luò)合劑，既可以作為生物探針研究53BP1蛋白的生物功能；同時(shí)從藥物發(fā)現(xiàn)角度看，用小分子化合物擾亂蛋白之間的相互作用是一項(xiàng)極具突破性的實(shí)驗(yàn)工作。 本文，基于體內(nèi)生物大分子配體以及體外小分子絡(luò)合物與53BP1蛋白串聯(lián)Tudor結(jié)構(gòu)域的相互作用關(guān)系，遵循53BP1蛋白絡(luò)合劑所具有的構(gòu)效關(guān)系，采用合理藥物設(shè)計(jì)的策略，設(shè)計(jì)并合成了三類(lèi)共11個(gè)新穎的螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi)小分子53BP1蛋白絡(luò)合劑定向化合物。我們以2-氨基乙醛縮二甲醇為起始原料，經(jīng)過(guò)6-7步反應(yīng)最終得到八個(gè)并環(huán)胺類(lèi)化合物；又分別以N-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽、N-芐基-4-哌啶酮為起始原料，經(jīng)過(guò)7-8步反應(yīng)最終得到三個(gè)螺環(huán)胺類(lèi)化合物。 我們的合作伙伴——美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)的Frye教授課題組就是利用Alpha Screen法對(duì)這11個(gè)化合物進(jìn)行了生物活性測(cè)試。初篩活性測(cè)試數(shù)據(jù)顯示，其中化合物2-7b、2-7c以及2-7d對(duì)53BP1蛋白表現(xiàn)出一定的生物活性，這三個(gè)并環(huán)胺類(lèi)化合物均為單取代芳香酰胺化合物。結(jié)果表明，溴取代芳環(huán)尤其是并環(huán)胺對(duì)化合物的活性非常關(guān)鍵。我們推測(cè)該系列并環(huán)胺與結(jié)合口袋中的極性氨基酸殘基可形成氫鍵，從而提高其絡(luò)合能力；而且苯環(huán)也可能與結(jié)合口袋周?chē)姆枷惆被釟埢?作用，有利于穩(wěn)固蛋白結(jié)合能力。 在初篩活性基礎(chǔ)上，我們又圍繞并環(huán)胺類(lèi)化合物進(jìn)一步進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。在保留關(guān)鍵作用基團(tuán)——2-甲基-2,7-二氮雜-二環(huán)[3.3.0]辛烷的前提下，我們針對(duì)活性化合物的芳環(huán)位置設(shè)計(jì)并合成了21個(gè)化合物，期望得到活性和選擇性都較好的先導(dǎo)化合物,為今后更深入地研究53BP1蛋白絡(luò)合劑奠定了一定的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：甲基化賴(lài)氨酸識(shí)別蛋白 表觀遺傳學(xué) 53BP1蛋白絡(luò)合劑 螺環(huán)及并環(huán)胺
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 緒論10-19
• 1.1 53BP1 蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)11-14
• 1.2 53BP1 蛋白的生物功能14-16
• 1.3 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的研究現(xiàn)狀16-18
• 1.4 課題研究目標(biāo)及意義18-19
• 第二章 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的設(shè)計(jì)合成與構(gòu)效研究19-37
• 2.1 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的設(shè)計(jì)依據(jù)19-24
• 2.2 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的設(shè)計(jì)24-25
• 2.3 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的合成策略25-27
• 2.4 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的合成27-30
• 2.5 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的活性篩選及結(jié)果討論30-32
• 2.6 螺環(huán)及并環(huán)胺類(lèi) 53BP1 蛋白絡(luò)合劑的新化合物設(shè)計(jì)與合成32-37
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分37-50
• 3.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器37
• 3.2 合成部分37-50
• 參考文獻(xiàn)50-54
• 附圖54-72
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間所取得的科研成果72-73
• 致謝73

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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7 梁q

本文編號(hào)：289549