本文關(guān)鍵詞：基于改善成藥性的組蛋白去乙酰化酶抑制劑D08a的結(jié)構(gòu)改造，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：2014年2月3日,世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了《全球癌癥報告2014》,為6年來第一篇概述全球癌癥情況的報告。據(jù)聯(lián)合國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,目前全球每8個死亡病例中就有1人死于癌癥,比艾滋病、結(jié)核病和瘧疾導致的死亡人數(shù)總和還要高。報告預測,全球的癌癥病例將由2012年的1200萬迅猛增至2035年的2400萬人,而癌癥死亡人數(shù)可能由每年820萬人增至20年后每年1200萬人。癌癥(cancer),即各種惡性腫瘤(malignant tumor)的統(tǒng)稱,嚴重威脅著人類的身體健康,而尋找高效低毒的選擇性抗癌藥物已勢在必行。近年來,一類細胞內(nèi)的金屬蛋白酶—組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)因其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切而成為抗腫瘤藥物設計的新靶點。目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準了4個組蛋白去乙�；敢种苿�(histone deacetylase inhibitors,HDACis)上市。在正常細胞中,HDACs與其逆功能酶—組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶(histone acetytransferases, HATs)共同調(diào)節(jié)組蛋白和細胞內(nèi)其他一些重要功能蛋白質(zhì)乙酰化水平；而在癌癥細胞中,HDACs過度表達,組蛋白和DNA結(jié)合能力增加,阻止了轉(zhuǎn)錄因子、RNA聚合酶等轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白與DNA結(jié)合,進而抑制轉(zhuǎn)錄。此外,HDACs的過度表達還會影響染色體裝配、DNA修復和重組等其他基因功能。與此同時,越來越多的HDACis表現(xiàn)出了高效的體內(nèi)外抗腫瘤活性和多重的抗腫瘤作用機制,如：誘導腫瘤細胞凋亡和白噬、引起腫瘤細胞周期阻滯、抑制腫瘤細胞血管生成、降低腫瘤細胞的運動性和遷移能力、增強腫瘤細胞對放療和化療的敏感性、降低腫瘤細胞DNA的自我修復能力等。在我們實驗室的先期研究中,發(fā)現(xiàn)了一個活性明顯優(yōu)于已上市藥物SAHA的四氫異喹啉類HDACi-D08a,然后后續(xù)的穩(wěn)定性研究結(jié)果表明D08a血漿穩(wěn)定性差,這一定程度上制約了D08a的進一步開發(fā),也是我們今后工作中亟待解決的問題。因此,本課題針對D08a的血漿穩(wěn)定性缺陷對其進行相應的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,在保證活性的前提下提高血漿穩(wěn)定性,力爭找到更適于進一步開發(fā)的候選藥物。在本課題已合成的化合物中,化合物9a對HDAC的酶活和細胞活性與D08a基本相當,但其溶解度和血漿穩(wěn)定性得到明顯提高,為進一步的開發(fā)研究奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：癌癥 組蛋白去乙�；� 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 血漿穩(wěn)定性
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 中文摘要10-12
• Abstract12-14
• 符號說明14-16
• 第一章 前言16-26
• 1.1 表觀遺傳修飾16-17
• 1.2 組蛋白去乙�；讣易�17-18
• 1.3 組蛋白去乙�；附Y(jié)構(gòu)18-19
• 1.4 組蛋白去乙酰化酶功能19-20
• 1.5 組蛋白去乙�；概c腫瘤的關(guān)系20
• 1.6 組蛋白去乙�；敢种苿�20-25
• 1.6.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進展20-24
• 1.6.2 組蛋白去乙�；敢种苿┑乃幮F模型24-25
• 1.6.3 組蛋白去乙酰化酶抑制劑的分類25
• 1.7 組蛋白去乙�；敢种苿┑膽们熬芭c展望25-26
• 第二章 D08a的活性和血漿穩(wěn)定性試驗26-34
• 2.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑D08a的活性結(jié)果26-27
• 2.2 組蛋白去乙�；敢种苿〥08a的血漿穩(wěn)定性試驗27-34
• 2.2.1 儀器27-28
• 2.2.2 試藥28
• 2.2.3 實驗血漿28
• 2.2.4 檢測波長的確定28
• 2.2.5 D08a在大鼠血漿中的穩(wěn)定性28-34
• 2.2.5.1 色譜條件28-29
• 2.2.5.2 血漿樣品處理方法29
• 2.2.5.3 方法專屬性29-30
• 2.2.5.4 標準曲線的建立30-31
• 2.2.5.5 日內(nèi)精密度和重復性試驗31-32
• 2.2.5.6 提取回收率試驗32
• 2.2.5.7 D08a在大鼠血漿中的穩(wěn)定性試驗32-34
• 第三章 D08a的結(jié)構(gòu)改造和目標化合物的合成34-58
• 3.1 D08a的結(jié)構(gòu)改造34-35
• 3.2 目標化合物的合成35-51
• 3.2.1 合成路線35-40
• 3.2.2 實驗部分40-51
• 3.3 討論51-58
• 3.3.1 9a的合成問題51-55
• 3.3.2 M2的合成問題55-56
• 3.3.3 9a和9b,9c和9d構(gòu)型的確立56-58
• 3.3.3.1 9c和9d構(gòu)型的確立56
• 3.3.3.2 9a和9b構(gòu)型的確立56-58
• 第四章 目標化合物的初步生物活性評價58-65
• 4.1 實驗方法和原理58-62
• 4.1.1 體外HDACs抑酶活性評價原理和方法58-60
• 4.1.1.1 實驗原理58-59
• 4.1.1.2 實驗材料59
• 4.1.1.3 實驗方法59-60
• 4.1.2 體外抗腫瘤細胞增殖活性評價原理和方法60-62
• 4.1.2.1 實驗原理60-61
• 4.1.2.2 實驗材料61
• 4.1.2.3 實驗方法61-62
• 4.2 活性評價結(jié)果和討論62-65
• 第五章 目標化合物的體外血漿穩(wěn)定性評價及結(jié)果討論65-83
• 5.1 儀器65
• 5.2 試藥65
• 5.3 實驗血漿65
• 5.4 檢測波長的確定65-66
• 5.5 血漿中含量測定方法的建立66-82
• 5.5.1 色譜條件66-67
• 5.5.2 血漿樣品處理方法67
• 5.5.3 方法專屬性67-72
• 5.5.3.1 29a,9f方法專屬性67
• 5.5.3.2 9a,9b,9d方法專屬性67-72
• 5.5.4 標準曲線的建立72-76
• 5.5.4.1 29a,9f標準曲線的建立72
• 5.5.4.2 9a,9b,9d標準曲線的建立72-76
• 5.5.5 日內(nèi)精密度和重復性試驗76-77
• 5.5.6 提取回收率試驗77-79
• 5.5.7 藥物在大鼠血漿中的穩(wěn)定性試驗79-82
• 5.6 討論82-83
• 第六章 總結(jié)與展望83-84
• 附錄84-102
• 參考文獻102-111
• 致謝111-112
• 碩士期間發(fā)表論文112-113
• 學位論文評閱及答辯倩況表113

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 高培培;陳河如;;抗癌藥物泰克地那林的合成工藝優(yōu)化[J];暨南大學學報(自然科學與醫(yī)學版);2012年03期

  本文關(guān)鍵詞：基于改善成藥性的組蛋白去乙�；敢种苿〥08a的結(jié)構(gòu)改造，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：287059