本文關(guān)鍵詞：GLP-1分泌促進(jìn)劑和GPR119激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)合成及構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病(diabetes)是一類以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病,目前已在全球廣泛蔓延。糖尿病不僅嚴(yán)重威脅患者的生命,也給患者和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前還未發(fā)現(xiàn)徹底根治糖尿病的方法,降低血糖仍然是控制病情的有效手段。傳統(tǒng)的降糖藥物都存在不同程度的缺陷,無法在長(zhǎng)期的用藥過程中實(shí)現(xiàn)安全穩(wěn)定的降血糖功效。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)因具有獨(dú)特的降血糖機(jī)制而受到了廣泛關(guān)注,基于GLP-1研發(fā)的藥物GLP-1類似物和DPP4抑制劑都已相繼上市并取得了良好的臨床效果。G蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)兼具促GLP-1釋放和胰島素分泌的雙重作用,已成為糖尿病藥物研發(fā)的新型靶點(diǎn)之一,GPR119受體激動(dòng)劑有望成為一種新型有效的糖尿病治療候選藥物。前期的研究工作發(fā)現(xiàn),化合物WB403具有促進(jìn)GLP-1分泌的功能,在相關(guān)動(dòng)物模型上表現(xiàn)出良好的糖尿病治療效果,但是WB403具體的作用靶點(diǎn)還未明確。本課題以WB403作為先導(dǎo)化合物對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)多樣性改造,期望合成出一系列具有更好的促GLP-1分泌活性的化合物,同時(shí)探索其確切的作用靶點(diǎn)。首先保留WB403中的噻唑結(jié)構(gòu),圍繞噻唑環(huán)上各個(gè)位點(diǎn)的取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。與此同時(shí),通過對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的GPR119激動(dòng)劑進(jìn)行分析研究我們發(fā)現(xiàn)大部分GPR119激動(dòng)劑都具有相似的結(jié)構(gòu)骨架,而先導(dǎo)化合物WB403也與GPR119激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)通式具有一定的相似性。于是本課題將WB403的有效結(jié)構(gòu)模塊與GPR119激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較和有機(jī)融合,通過合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成出了一系列具有噻唑結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑。此外,大部分報(bào)道的GPR119激動(dòng)劑都存在水溶性較差的問題,本課題在改善化合物的理化性質(zhì)上也做了研究。本課題的另一部分工作是將噻唑環(huán)替換成嘧啶環(huán),同時(shí)引入水溶性基團(tuán),合成了另一系列具有嘧啶結(jié)構(gòu)的新型GPR119激動(dòng)劑。所有化合物都在細(xì)胞水平上進(jìn)行了活性篩選,其中化合物C5、C9與WB403相比理化性質(zhì)有所改善,同時(shí)促GLP-1分泌活性得到了保留；另一系列GPR119激動(dòng)劑與進(jìn)入臨床Ⅱ期的陽(yáng)性化合物GSK1292263相比水溶性明顯提高,其中化合物G1水溶性提高了將近80倍,不過這些化合物在GPR119激動(dòng)活性方面還需要我們做進(jìn)一步的努力。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 GLP-1 GPR119 激動(dòng)劑 構(gòu)效關(guān)系分析
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-11
• 第一章 文獻(xiàn)綜述11-23
• 1、糖尿病治療現(xiàn)狀11
• 2、GLP-1與糖尿病治療11-14
• 2.1 GLP-1的生理學(xué)作用12-13
• 2.2 GLP-1的臨床應(yīng)用13-14
• 3、GPR119的作用機(jī)制14-16
• 3.1 刺激胰島素的釋放14-15
• 3.2 誘導(dǎo)腸促胰素的釋放15-16
• 4、GPR119激動(dòng)劑的研究進(jìn)展16-22
• 4.1 GPR119內(nèi)源性配體16
• 4.2 GPR119小分子激動(dòng)劑16-22
• 4.3 作用于GPR119、DPP4雙靶點(diǎn)的化合物22
• 5、小結(jié)與展望22-23
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與改造23-32
• 1、課題研究思路23-24
• 2、GLP-1分泌促進(jìn)劑的設(shè)計(jì)與改造24-28
• 2.1 吡啶環(huán)側(cè)鏈的改造25
• 2.2 吡啶環(huán)的改造25-26
• 2.3 噻唑環(huán)4-位的改造26-27
• 2.4 噻唑環(huán)5-位芳香基團(tuán)的改造27-28
• 3、GPR119激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與改造28-32
• 3.1 噻唑類GPR119激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與改造28-30
• 3.2 嘧啶類GPR119激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與改造30-32
• 第三章 目標(biāo)化合物的合成32-50
• 1、實(shí)驗(yàn)儀器及試劑32
• 2、GLP-1分泌促進(jìn)劑及重要中間體的合成32-42
• 2.1 吡啶環(huán)側(cè)鏈改造產(chǎn)物A1-6及重要中間體的合成32-34
• 2.2 吡啶環(huán)改造產(chǎn)物B1-7及重要中間體的合成34-35
• 2.3 噻唑環(huán)4-位改造產(chǎn)物C1-14,D1-2及重要中間體的合成35-39
• 2.4 噻唑環(huán)5-位芳香基團(tuán)改造產(chǎn)物E1-9,F1-3及重要中間體的合成39-42
• 3、GPR119激動(dòng)劑及重要中間體的合成42-50
• 3.1 噻唑類GPR119激動(dòng)劑G1-8,H1-5,11-2及重要中間體的合成42-46
• 3.2 嘧啶類GPR119激動(dòng)劑J1-15及重要中間體的合成46-50
• 第四章 化合物的活性篩選及構(gòu)效關(guān)系研究50-63
• 1、GLP-1分泌促進(jìn)劑活性探究50-55
• 1.1 促GLP-1分泌實(shí)驗(yàn)原理及方法50
• 1.2 促GLP-1分泌實(shí)驗(yàn)結(jié)果50-54
• 1.3 GLP-1分泌促進(jìn)劑構(gòu)效關(guān)系分析54-55
• 2、GPR119激動(dòng)劑活性探究55-63
• 2.1 GPR119激動(dòng)劑活性篩選實(shí)驗(yàn)原理及方法55-56
• 2.2 GPR119激動(dòng)劑活性篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果56-60
• 2.3 GPR119激動(dòng)劑構(gòu)效關(guān)系分析60-63
• 第五章 總結(jié)與展望63-65
• 1、研究總結(jié)63
• 2、展望63-65
• 參考文獻(xiàn)65-72
• 附錄1 化合物索引72-76
• 附錄2 縮略詞表76-78
• 附錄3 碩士期間發(fā)表文章及申請(qǐng)專利78-79
• 致謝79-80

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  本文關(guān)鍵詞：GLP-1分泌促進(jìn)劑和GPR119激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)合成及構(gòu)效關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：281931