本文關(guān)鍵詞：創(chuàng)新藥物GP205的體內(nèi)分析及臨床前藥代動力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本課題主要對創(chuàng)新藥物GP205進行臨床前藥物代謝動力學(xué)研究，計算相關(guān)的臨床前藥代動力學(xué)參數(shù)，考察給藥劑量與相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)的相關(guān)性特征，確定口服藥物GP205后體內(nèi)吸收的絕對生物利用度，檢驗多劑量給藥后藥物的累積效應(yīng)。 一、生物樣品中GP205定量分析方法的建立 本研究建立了靈敏、可靠的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法測定生物樣品（Beagle犬、SD大鼠血漿）中創(chuàng)新藥物GP205的濃度并且研究了GP205的體內(nèi)藥代動力學(xué)行為。選用紫杉醇作為內(nèi)標，樣品前處理采用甲基叔丁基醚進行液液萃取。色譜柱選用Agilent ZORBAX SB-C18（3mm×100mm，3.5μm）；流動相為甲醇-含0.1%甲酸的水溶液（95：5，v/v）進行等度洗脫，流速0.3ml/min，進樣量10μl，分析時間5min。采用ESI離子源、正離子掃描模式，掃描方式為選擇反應(yīng)監(jiān)測（selected reaction monitor，SRM）；用于定量的離子通道分別為m/z887→787（GP205）和m/z876→307.80（內(nèi)標，紫杉醇），碰撞能量分別為35V和21.5V。 本研究，建立的Beagle犬血漿樣品分析方法的線性范圍為1.996~4990.00ng/ml，SD大鼠血漿樣品分析方法的線性范圍為1.990~4975.00ng/ml，最低定量下限為2ng/ml；批內(nèi)、批間精密度（RSD）均小于15%；生物樣品經(jīng)液液萃取前處理后的提取回收率大于80%；基質(zhì)效應(yīng)的考察結(jié)果為90%~100%，可以確定生物基質(zhì)不影響藥物濃度的測定；GP205和內(nèi)標紫杉醇標準貯備液在-20℃冰箱放置40天穩(wěn)定，血漿樣品室溫下放置2小時后提取、樣品處理后自動進樣器放置12小時、凍融三次以及-80℃低溫冰箱放置40天后提取均穩(wěn)定，不影響生物樣品的正常測定。 二、GP205在Beagle犬體內(nèi)單劑量給藥的藥物代謝動力學(xué)研究 試驗采用24條健康、成年Beagle犬，分成4組，雌雄各半，分別口服給藥低劑量0.75mg/kg、中劑量1.5mg/kg、高劑量3mg/kg，靜注給藥0.5mg/kg，于給藥前及給藥后不同時間點取血，用本研究建立的Beagle犬血漿樣品分析方法測定Beagle犬血漿中的藥物濃度。根據(jù)測得的濃度數(shù)據(jù)，建立血藥濃度-時間曲線，采用非房室模型計算藥動學(xué)參數(shù)及口服給藥后的絕對生物利用度。 試驗結(jié)果表明，Beagle犬單劑量口服GP205（0.75mg/kg）后，GP205在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0、AUC0~∞分別為35.19±10.60ng/ml，3.67±0.52h，6.48±0.48h，11.45±0.86h，380.37±131.22ng h/ml，422.09±144.13ng h/ml；Beagle犬單劑量口服GP205（1.5mg/kg）后，GP205在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0、AUC0~∞分別為165.12±34.56ng/ml，3.17±0.75h，7.22±1.48h，9.84±1.51h，1061.50±331.06ng h/ml，1172.98±359.42ng h/ml；Beagle犬單劑量口服GP205（3mg/kg）后，GP205在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0、AUC0~∞分別為329.06±52.61ng/ml，3.17±0.75h，7.56±1.77h，9.48±1.33h，1879.67±381.71ng h/ml，2060.24±393.14ng h/ml；Beagle犬單劑量靜注GP205（0.5mg/kg）后，GP205在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)C0、t1/2、MRT、Cl、Vd、AUC0、AUC0~∞分別為2689.81±487.54ng/ml，12.09±3.13h，8.36±2.82h，0.40±0.05L/h/kg，3.25±0.87L/kg，1120.33±121.04ng h/ml，1275.22±156.20ng h/ml。GP205在Beagle犬體內(nèi)吸收的相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)與給藥劑量基本呈線性相關(guān)，說明該藥物在Beagle犬體內(nèi)的吸收基本呈線性動力學(xué)特征。通過對口服給藥中劑量的藥時曲線下面積與經(jīng)靜注給藥后的藥時曲線下面積相比，計算得到GP205的生物利用度為31.53%，，為臨床給藥劑量控制提供重要的理論依據(jù)。 三、GP205在Beagle犬體內(nèi)多劑量給藥的藥物代謝動力學(xué)研究 本試驗選用6條成年、健康Beagle犬多劑量口服給藥GP205中劑量（1.5mg/kg）進行多劑量試驗，連續(xù)給藥7天，于第5、6、7三天給藥前取血，在第7天給藥后，按照單劑量取血時間點安排進行取血，以考察多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)過程、峰(Cmax)-谷(Cmin)波動系數(shù)DF、穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)特征和多劑量給藥體內(nèi)可能產(chǎn)生的蓄積效應(yīng)。 試驗結(jié)果表明，第五天起，Beagle犬體內(nèi)GP205的血藥濃度基本上達到穩(wěn)態(tài)，即血藥濃度不再隨給藥次數(shù)而增加。通過綜合比較第七天與第一天口服給藥1.5mg/kg的GP205后體內(nèi)GP205動態(tài)過程藥時曲線、曲線下面積AUC的顯著性差異檢驗、第七天穩(wěn)態(tài)AUC與第一天AUC的平均累積比，提示多劑量第七天口服給藥1.5mg/kg的GP205后體內(nèi)GP205血藥濃度不產(chǎn)生明顯的蓄積效應(yīng)。 四、GP205在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究 本研究依據(jù)《化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對試驗動物的要求，對嚙齒類動物——SD大鼠進行單劑量給藥試驗，考察藥物在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)。 試驗采用24只SD大鼠，分成4組，雌雄各半，分別口服給藥低劑量2.5mg/kg、中劑量5mg/kg、高劑量10mg/kg，靜注給藥1mg/kg，于給藥前及給藥后不同時間點取血，用本研究建立的SD大鼠血漿樣品分析方法測定SD大鼠血漿中的藥物濃度。根據(jù)測得的濃度數(shù)據(jù)，建立血藥濃度-時間曲線，采用非房室模型計算藥動學(xué)參數(shù)及口服給藥后的絕對生物利用度。 結(jié)果表明，SD大鼠單劑量口服GP205（2.5mg/kg）后，GP205在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0~∞分別為4260.34±400.35ng/ml、6.30.8h、12.38±1.51h、19.35±3.22h、70136.79±16623.73ng h/ml；SD大鼠單劑量口服GP205（5mg/kg）后，GP205在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0~∞分別為6782.15±749.52ng/ml、6.31.5h、13.91±1.48h、22.17±2.18h、135312.81±13439.93ng h/ml；SD大鼠單劑量口服GP205（10mg/kg）后，GP205在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0~∞分別為9406.12±582.99ng/ml、6.30.8h、17.13±2.88h、25.56±3.47h、206888.49±19318.30ng h/ml；SD大鼠單劑量靜注GP205（1mg/kg）后，GP205在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)C0、t1/2、MRT、Cl、Vd、AUC0~∞分別為9511.56±442.31ng/ml、16.26±2.99h、20.76±3.41h、0.015±0.006L/h/kg、0.31±0.12L/kg、75210.88±23751.74ng h/ml。 以SD大鼠單劑量靜注GP205溶液（1mg/kg）后體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積AUC為參比，計算SD大鼠單劑量口服GP205溶液（5mg/kg）后GP205入血的絕對生物利用度約為36.68%。 以上研究結(jié)果表明，創(chuàng)新藥物GP205經(jīng)口服給藥后，在動物體內(nèi)的吸收基本呈線性動力學(xué)；長期服用該藥物在體內(nèi)不會產(chǎn)生蓄積效應(yīng)；試驗動物經(jīng)口服給藥后得到該藥物的生物利用度大于30%。
【關(guān)鍵詞】：丙肝 GP205 SD大鼠 Beagle犬 臨床前藥代動力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R969.1
【目錄】：

• 摘要6-9
• Abstract9-12
• 縮略詞表12-13
• 前言13-15
• 第一章 生物樣品中 GP205 定量分析方法的建立15-36
• 一、GP205 的電噴霧離子阱質(zhì)譜分析16-21
• 二、GP205 生物樣品分析方法的建立21-36
• 第二章 創(chuàng)新藥物 GP205 在 Beagle 犬體內(nèi)單劑量給藥的藥代動力學(xué)研究36-54
• 一、材料和儀器36
• 二、實驗動物36-37
• 三、實驗方法37-38
• 四、實驗結(jié)果38-52
• 五、討論與小結(jié)52-54
• 第三章 創(chuàng)新藥物 GP205 在 Beagle 犬體內(nèi)多劑量給藥的藥代動力學(xué)研究54-66
• 一、材料和儀器54
• 二、實驗動物54
• 三、實驗方法54-55
• 四、實驗結(jié)果55-64
• 五、討論與小結(jié)64-66
• 第四章 創(chuàng)新藥物 GP205 在 SD 大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究66-84
• 一、材料和儀器66
• 二、實驗動物66-67
• 三、實驗方法67-68
• 四、實驗結(jié)果68-82
• 五、討論與小結(jié)82-84
• 丙肝治療藥物研究進展84-89
• 總結(jié)89-92
• 參考文獻92-95
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明95-96
• 致謝96

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前9條

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  本文關(guān)鍵詞：創(chuàng)新藥物GP205的體內(nèi)分析及臨床前藥代動力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：263724