本文關(guān)鍵詞：鹽酸昂丹司瓊膜劑研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：接受化療的癌癥患者都存在不同程度的惡心和嘔吐反應(yīng),長期劇烈的嘔吐會影響患者生活質(zhì)量。鹽酸昂丹司瓊是首個上市的高選擇性5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑,主要用于患者在癌癥化療及外科手術(shù)后惡心嘔吐癥狀的預(yù)防及控制,可通過口服或腸道外給藥。目前臨床上使用的昂丹司瓊劑型有片劑、注射劑、膠囊劑、糖漿等,通過口服或靜脈注射給藥,存在生物利用度低,給藥頻繁,臥床患者服藥不便的缺點。高劑量靜脈注射昂丹司瓊可能會影響心臟電活動,使患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。因此,開發(fā)新型給藥系統(tǒng),提高昂丹司瓊的生物利用度,降低給藥頻率,提高患者用藥順應(yīng)性,是目前昂丹司瓊應(yīng)用中待解決的問題。膜劑(films)是在20世紀60年代開始研究并應(yīng)用的一種新型制劑,為藥物溶解或均勻分散于成膜材料中制成的薄膜狀固體制劑。膜劑具有生產(chǎn)工藝簡單,使用方便,適應(yīng)范圍廣,性能穩(wěn)定的特點,臨床應(yīng)用日趨廣泛�？谇凰偃埽籴屇┯诮鼛啄暧休^大發(fā)展,其服用方便、易于攜帶的特點,使之具有較好的患者順應(yīng)性。口腔速溶膜劑不需要咀嚼和水溶,能在短時間內(nèi)在口腔唾液溶解釋放藥物,經(jīng)口腔黏膜吸收或隨唾液吞咽入胃,起效快,并能一定程度上避免肝臟的首過效應(yīng),故可作為傳統(tǒng)口服片劑、膠囊等的替代劑型,應(yīng)用于小兒及吞咽困難的老年人或術(shù)后患者,已受到廣泛關(guān)注。將藥物與親水性載體制備成固體分散體后,藥物能以無定型非晶態(tài)或分子狀態(tài)存在于固體分散體中,具有增加藥物溶解度及溶出速率,提高生物利用度的優(yōu)勢。本論文結(jié)合速釋固體分散體及膜劑的特點,以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)為載體,結(jié)合溶劑澆鑄法及固體分散技術(shù)制備了鹽酸昂丹司瓊膜劑,其中藥物與載體材料在制劑中形成固體分散體,從而抑制藥物結(jié)晶,提高溶出速率。舌下黏膜角質(zhì)化程度低,對藥物的通透性好,且具有豐富的毛細血管,藥物能吸收進入體循環(huán),因而可以避免藥物在胃腸道破壞及肝臟的首過效應(yīng),提高生物利用度,故本文選擇舌下黏膜粘附給藥。本課題制備的鹽酸昂丹司瓊膜劑無需咀嚼及水送服,使用方便,又能在短時間內(nèi)釋放藥物。舌下粘膜給藥,能一定程度上避免肝臟首過效應(yīng),提高生物利用度,有利于減少給藥劑量,降低用藥頻率,具有一定開發(fā)意義。本文的主要研究內(nèi)容包括以下幾部分：1.處方前研究首先,建立了鹽酸昂丹司瓊的高效液相含量測定方法；考察鹽酸昂丹司瓊在不同介質(zhì)中的溶解度及油水分配系數(shù)；并對原輔料相容性進行了考察。結(jié)果表明,HPLC法體外測定鹽酸昂丹司瓊含量,專屬性強,線性關(guān)系良好,精密度、準確度符合要求；鹽酸昂丹司瓊在pH 1.0鹽酸溶液,pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度分別為7.35、1.02 mg·mL-1,滿足釋放度測定的漏槽條件,在胃液pH環(huán)境中,鹽酸昂丹司瓊水溶性增大；鹽酸昂丹司瓊在pH 1.0鹽酸溶液,pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的油水分配系數(shù)(Log P)分別為-0.909,1.19,在唾液pH環(huán)境中,鹽酸昂丹司瓊脂溶性增大；影響因素實驗及紅外分析表明原輔料相容性良好。2.鹽酸昂丹司瓊膜劑處方優(yōu)化以膜劑外觀均勻度、膜剝脫性及耐折度為評價指標,評分法對成膜材料性質(zhì)進行單因素考察,并以固體分散體技術(shù)篩選最優(yōu)抑晶劑；采用差示掃描量熱法(DSC)篩選形成固體分散體的最佳藥物載體比例。采用X-射線衍射技術(shù)(XRD)進行鑒別,驗證藥物分散狀態(tài)；評價固體分散體中藥物的體外溶出度。結(jié)果表明,鹽酸昂丹司瓊與載體比例為1：1時形成共沉淀物；XRD圖譜中未見晶體存在,藥物以無定型非晶體狀態(tài)存在于固體分散體中。體外溶出數(shù)據(jù)表明,藥物與PVPK30形成的固體分散體具有最大溶出速率。綜合單因素考察結(jié)果,通過正交實驗得最優(yōu)處方為：50%乙醇為溶劑,羥丙基甲基纖維素和黃原膠的比例為40：1、主藥與聚乙烯吡咯烷酮比例為1：1、主藥與聚乙二醇比例為3：4。3.鹽酸昂丹司瓊膜劑制備及質(zhì)量研究結(jié)合溶劑澆鑄法及固體分散法,制備鹽酸昂丹司瓊膜劑,并對其外觀、物理性質(zhì)、物相、含量、穩(wěn)定性進行了綜合評價。本文參照《中國藥典》二部中片劑及膜劑的質(zhì)量標準及文獻資料,對膜劑的片重、厚度、表面pH及耐折度進行評價,并用FT-IR、XRD、DSC對膜劑進行物相評價。結(jié)果表明,膜劑外觀為白色薄膜,色澤均一,無明顯氣泡及裂痕；平均重量為40-50 mg；平均厚度為60-70μm；平均表面pH為6.4-6.6；在0.1mol/L鹽酸中1.5 min內(nèi)能釋放85%以上,在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中30 min內(nèi)釋放85%以上；含量均勻度檢查符合2010版《中國藥典》第二部附錄X E含量均勻度檢查項下規(guī)定。膜劑物相評價結(jié)果表明藥物在膜劑中以無定型或分子狀態(tài)存在。對自制的三批樣品以鋁塑真空包裝,在40℃±2℃C,相對濕度75%士5%的條件進行6個月加速實驗,其外觀、釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)無明顯變化,本品質(zhì)量保持穩(wěn)定。4.大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)研究采用蛋白沉淀法處理血漿,建立了液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS/MS)技術(shù)測定大鼠血漿內(nèi)鹽酸昂丹司瓊含量的方法,靈敏度高,符合生物樣品分析測定的要求�？疾炝舜笫罂诜}酸昂丹司瓊?cè)芤骸⑸嗌辖o予上市膜劑Zuplenz(?)及舌下給予制劑組后藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果表明制劑組的藥時曲線下面積AUC大于溶液灌胃組及上市制劑組,達峰時間Tmax更小,表明所制備的鹽酸昂丹司瓊膜劑一部分能經(jīng)舌下黏膜吸收,降低肝臟首過效應(yīng),提高生物利用度,藥物發(fā)揮作用速度更快。綜上所述,本課題制備的鹽酸昂丹司瓊膜劑用于舌下黏膜給藥,具有給藥方便、吸收迅速、生物利用度高、穩(wěn)定性好的特點。具有一定的開發(fā)前景。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸昂丹司瓊 膜劑 固體分散體 大鼠生物利用度
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要11-14
• ABSTRACT14-18
• 符號說明18-20
• 前言20-27
• 1. 鹽酸昂丹司瓊簡介及應(yīng)用現(xiàn)狀20-21
• 2. 口腔黏膜給藥特點21-22
• 3. 膜劑研究進展22-24
• 3.1. 膜劑特點及研究現(xiàn)狀22-23
• 3.2. 膜劑處方組成及制備方法23-24
• 3.3. 膜劑質(zhì)量評價方法24
• 4. 固體分散體簡介24-25
• 5. 本課題設(shè)計思路及研究內(nèi)容25-27
• 第一章. 鹽酸昂丹司瓊膜劑處方前研究27-38
• 一. 實驗儀器與試劑27
• 二. 實驗方法27-30
• 1. 鹽酸昂丹司瓊在不同介質(zhì)中溶解度測定27-28
• 1.1 測定介質(zhì)的配制27
• 1.2. 鹽酸昂丹司瓊在不同介質(zhì)中的溶解度測定27-28
• 2. 鹽酸昂丹司瓊在不同介質(zhì)中油水分配系數(shù)測定28
• 2.1 油水兩相的預(yù)飽和28
• 2.2 搖瓶法測定油水分配系數(shù)28
• 3. 原輔料相容性試驗28-29
• 3.1 影響因素試驗29
• 3.2 傅里葉變換紅外光譜分析29
• 4. 鹽酸昂丹司瓊體外含量測定方法的建立29-30
• 4.1. 溶液配制29
• 4.2. 色譜條件29-30
• 4.3. 方法專屬性考察30
• 4.4 線性范圍30
• 4.5 精密度與回收率30
• 4.6 檢測限30
• 三. 結(jié)果與討論30-37
• 四. 本章小結(jié)37-38
• 第二章 鹽酸昂丹司瓊膜劑處方優(yōu)化38-55
• 一. 實驗材料與儀器38
• 二. 實驗方法38-43
• 1. 膜劑制備方法38
• 2. 膜劑處方單因素考察38-41
• 2.1 考察指標38-39
• 2.2 基本成膜材料種類及用量考察39-40
• 2.3 增塑劑種類及用量考察40
• 2.4 改性劑種類及用量考察40
• 2.5 抑晶劑種類及用量考察40-41
• 3. 處方優(yōu)化41-42
• 4. 體外釋放度測定方法學(xué)建立42-43
• 4.1 溶液配制42
• 4.2 色譜條件42
• 4.3 線性范圍42-43
• 4.4 對照品溶液的穩(wěn)定性43
• 4.5 樣品溶液穩(wěn)定性43
• 4.6 釋放度測定方法回收率實驗43
• 三. 實驗結(jié)果與討論43-54
• 四. 本章小結(jié)54-55
• 第三章. 鹽酸昂丹司瓊膜劑的制備及質(zhì)量評價55-70
• 一. 實驗材料與儀器55
• 二. 實驗方法55-59
• 1. 鹽酸昂丹司瓊膜劑的制備55-56
• 2. 鹽酸昂丹司瓊膜劑的質(zhì)量評價標準56-59
• 2.1 外觀性狀56-57
• 2.2 物理性質(zhì)評價57
• 2.3 物相評價57-58
• 2.4 體外釋放度實驗58
• 2.5 膜劑含量均勻度測定58-59
• 2.6 有關(guān)物質(zhì)檢查59
• 2.7 鹽酸昂丹司瓊膜劑穩(wěn)定性研究59
• 2.7.1 供試品信息59
• 2.7.2 考察項目59
• 2.7.3. 加速試驗59
• 三. 實驗結(jié)果與討論59-69
• 四. 本章小結(jié)69-70
• 第四章. 鹽酸昂丹司瓊速釋膜劑的藥物動力學(xué)研究70-81
• 一. 實驗材料與儀器70
• 二. 實驗方法70-73
• 1. LC-MS/MS測定大鼠血漿中鹽酸昂丹司瓊含量的方法學(xué)建立70-72
• 1.1 溶液配制70
• 1.2 液相色譜分析條件70
• 1.3 質(zhì)譜分析條件70-71
• 1.4 血漿樣品處理71
• 1.5 專屬性考察71
• 1.6 標準曲線的制備及定量下限71
• 1.7 精密度和準確度71
• 1.8 基質(zhì)效應(yīng)與回收率71-72
• 1.9 穩(wěn)定性考察72
• 2. 藥物動力學(xué)實驗72-73
• 2.1 實驗動物準備72
• 2.2 試驗分組及設(shè)計72-73
• 2.3 血藥濃度測定及藥動學(xué)參數(shù)計算73
• 三. 實驗結(jié)果及討論73-80
• 四. 本章總結(jié)80-81
• 全文結(jié)論81-83
• 參考文獻83-88
• 致謝88-89
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文89-90
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表90

【引證文獻】

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 謝沐風(fēng);;如何采用多條溶出曲線“剖析”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)[A];緩、控釋給藥系統(tǒng)研究、開發(fā)與注冊申報及質(zhì)量控制研討會論文集[C];2012年

  本文關(guān)鍵詞：鹽酸昂丹司瓊膜劑研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：260366