本文關(guān)鍵詞：細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學(xué)》 2013年

細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物評(píng)價(jià)

于穎穎  

【摘要】：細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖的過程中，能產(chǎn)生一些信號(hào)小分子作為信息交流的特殊語言并不斷向周圍的環(huán)境中釋放，當(dāng)信號(hào)分子的濃度達(dá)到一定的閾值時(shí)，菌體中相關(guān)基因的表達(dá)就會(huì)被啟動(dòng)，以適應(yīng)環(huán)境的變化，這種調(diào)控作用即稱為細(xì)菌的群體感應(yīng)(quorom sensing, QS)。 當(dāng)細(xì)菌的群體密度不斷上升，分泌的信號(hào)分子達(dá)到一定濃度時(shí)，它們就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與相應(yīng)的受體蛋白結(jié)合，形成受體蛋白信號(hào)分子聚合物，并與染色體上某個(gè)特定的DNA序列相結(jié)合，導(dǎo)致控制信號(hào)分子合成的靶基因表達(dá)，從而產(chǎn)生生物學(xué)特性，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致更多的信號(hào)分子的產(chǎn)生。細(xì)菌通過群體感應(yīng)能夠在群體范圍內(nèi)調(diào)控一些基因的表達(dá)，例如抗生素的產(chǎn)生、色素的產(chǎn)生、生物發(fā)光、生物被膜的形成、Ti質(zhì)粒的接合轉(zhuǎn)移、毒性基因的表達(dá)、細(xì)菌的群游和固氮基因的調(diào)控等。20世紀(jì)70年代末，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)通過天然或合成的群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑可以干擾群體感應(yīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)來誘導(dǎo)或抑制某些不良基因的表達(dá)。 群體感應(yīng)抑制劑不干擾細(xì)菌體內(nèi)細(xì)胞的正常生理功能，因此被視為抗菌藥物發(fā)展的新方向。本文的目的就在于合成新型的群體感應(yīng)抑制劑，用于革蘭氏陰性菌特別是具有耐藥性的革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑中備受關(guān)注并且研究最有成效的是針對(duì)革蘭氏陰性菌的N-酰基高絲氨酸內(nèi)酯(N-Acylhomoserine lactones, AHLs)信號(hào)分子介導(dǎo)的QS系統(tǒng)抑制劑，即AHL類似物。因此，本文的目標(biāo)是針對(duì)AHL類信號(hào)分子的QS系統(tǒng)設(shè)計(jì)的群體感應(yīng)抑制劑。 紫色色桿菌的QS系統(tǒng)能利用自誘導(dǎo)劑AHL作為信號(hào)分子產(chǎn)生紫色桿菌素，因此，紫色色桿菌CV026作為細(xì)菌模型被廣泛應(yīng)用到QS系統(tǒng)抑制劑的研究中。許多N-高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物被作為QS系統(tǒng)抑制劑合成，其中C10-HSL和CL是抑制紫色桿菌素產(chǎn)生的最有效的QS化合物。AHL類似物有親水性的內(nèi)酯環(huán)和疏水性的烷基或芳基側(cè)鏈，故AHL是一類有水溶性、且能穿過細(xì)胞膜的物質(zhì)。有報(bào)道高絲氨酸內(nèi)酯環(huán)和酰基尾鏈對(duì)抑制劑活性很重要，酰基鏈超過8個(gè)碳原子時(shí)，該化合物將具有抑制活性。 通過查閱文獻(xiàn)，本文設(shè)計(jì)了兩種結(jié)構(gòu)類型的化合物。首先，為了改善活性，我們保留高絲氨酸內(nèi)酯母核，在母核與酰胺基團(tuán)之間引入可以提高疏水性和碳鏈長(zhǎng)度的苯磺酰基，而且其具有廣泛的生物活性及抗QS系統(tǒng)的作用。同時(shí)為了探究苯磺�；牒笸榛头蓟湹拈L(zhǎng)度及取代基對(duì)QS系統(tǒng)抑制活性的影響，設(shè)計(jì)并合成了一系列N-磺�；呓z氨酸內(nèi)酯衍生物7a-7k。再者，以3-氨基-2-惡唑烷酮替代高絲氨酸內(nèi)酯母核，同時(shí)探究烷基鏈的長(zhǎng)度對(duì)QS系統(tǒng)抑制活性的影響，設(shè)計(jì)并合成了一系列3-氨基-2-惡唑烷酮衍生物13a-13e。 按照這兩種設(shè)計(jì)思路，從簡(jiǎn)單易得的原料出發(fā)，采用9條合成路線，通過多步反應(yīng)，共合成16個(gè)目標(biāo)化合物：根據(jù)第一種設(shè)計(jì)思路合成高絲氨酸內(nèi)酯類化合物11個(gè)；根據(jù)第二種設(shè)計(jì)思路合成3-氨基-2-惡唑烷酮類化合物5個(gè)。并對(duì)它們?cè)谧仙珬U菌中對(duì)QS系統(tǒng)產(chǎn)生紫色桿菌素的抑制活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中8個(gè)目標(biāo)化合物具有抑制作用。構(gòu)效關(guān)系分析表明，1）具有芳香側(cè)鏈的高絲氨酸內(nèi)酯類化合物比脂肪側(cè)鏈的具有更好的抑制活性，且連接脂肪側(cè)鏈的碳原子個(gè)數(shù)超過9時(shí)，抑制活性顯著降低。2）高絲氨酸內(nèi)酯類化合物的芳香側(cè)鏈鄰位具有吸電子基時(shí)，化合物的抑制活性明顯高于間位和對(duì)位。3）3-氨基-2-惡唑烷酮類化合物的側(cè)鏈碳原子個(gè)數(shù)為10時(shí)具有抑制活性。其中，化合物7d抑制紫色色桿菌產(chǎn)生紫色桿菌素的活性最高，為今后進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)活性更高的QS系統(tǒng)抑制劑提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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