本文關鍵詞：分子對接方法的應用與發(fā)展，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

第25卷第4期Vol.25 No.4分析科學學報

JOURNALOFANALYTICALSCIENCE2009年8月Aug.2009

文章編號:1006 6144(2009)04 0473 05

分子對接方法的應用與發(fā)展

段愛霞,陳 晶,劉宏德,劉秀輝,盧小泉

(西北師范大學化學化工學院,甘肅蘭州730070)

摘 要:分子對接方法加快了藥物開發(fā)周期,具有快速、準確度高等優(yōu)點。本文詳述了

分子對接方法的基本原理,及分子對接空間和能量的匹配要求和優(yōu)化時的各種方法。

綜述了該方法在藥物設計、藥理分析和探測生命體系等方面的應用。

關鍵詞:分子對接;蛋白質;抑制劑;藥物設計

中圖分類號:O657 文獻標識碼:A*

1 引言

分子對接方法(MolecularDockingMethod)已成為藥物設計方法中比較成熟的直接藥物設計方法。從已知結構的受體(靶蛋白或活性位點)和配體出發(fā),通過化學計量學方法模擬分子的幾何結構和分子間作用力來進行分子間相互作用識別并預測受體 配體復合物結構的方法稱為分子對接。準確預測蛋白質復合物的結構和結合位點在藥物設計中顯得非常重要[1]。

分子對接方法最初是科學家在分子水平上研究生物體系中的化學問題時提出的。早在1894年,E.Fisher在他的論文里用 鎖和鑰匙 的比喻描述酶與底物的專一性結合,稱之為識別。同時,Langley提出的受體學說認為大多數(shù)藥物與細胞膜上或細胞內某些特定分子結合,才能發(fā)生效應,這些特定的分子被稱為受體。所以,受體學說中的受體與分子對接中的受體概念是基本相同的,為分子對接方法奠定了理論基礎。高通量虛擬篩選技術(并行化的分子對接方法)篩選量大,每天可完成對包含數(shù)十萬,甚至數(shù)百萬個化合物的數(shù)據(jù)庫的測試。通常,虛擬篩選比經驗篩選更加高效率。分子對接技術已成為與高通量篩選互為補充的尋找先導化合物的方法。

2 分子對接的原理

2.1 分子對接的一般原理

分子對接是將已知三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標分子的活性位點處。通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構象、分子內部可旋轉鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側鏈和骨架,尋找受體小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構象,并預測其結合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接近天然構象的與受體親和力最佳的配體的一種理論模擬分子間作用的方法。

2.2 分子對接的互補性

影響復合物分子穩(wěn)定性的主要因素是疏水作用和鍵合力大小,Audie等[2]建立了一種新的經驗自由能公式,該方法能夠預測蛋白質 蛋白質鍵合力大小,準確率達到89%。而影響鍵合力的因素有作用位點空間位的互補、靜電相互作用和氫鍵等,且溶解熵對穩(wěn)定受體 配體復合物起著重要的作用[3],所以分子對接的過程主要包括分子間的空間互補和電學性質互補。空間互補是分子間發(fā)生相互作用的基礎,能量互補是分子間保持穩(wěn)定結合的基礎。收稿日期:2008 05 28 修回日期:2008 07 23

基金項目:國家自然科學基金(No.20775060,32335030);教育部第四屆高校青年教師教學科研獎勵計劃(TRAPOYT)*通訊聯(lián)系人:盧小泉,男,教授,博士生導師,研究方向:電化學及化學計量學.

  本文關鍵詞：分子對接方法的應用與發(fā)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。