本文關(guān)鍵詞：分子對接方法的應(yīng)用與發(fā)展，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

第25卷第4期Vol.25 No.4分析科學(xué)學(xué)報(bào)

JOURNALOFANALYTICALSCIENCE2009年8月Aug.2009

文章編號:1006 6144(2009)04 0473 05

分子對接方法的應(yīng)用與發(fā)展

段愛霞,陳 晶,劉宏德,劉秀輝,盧小泉

(西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,甘肅蘭州730070)

摘 要:分子對接方法加快了藥物開發(fā)周期,具有快速、準(zhǔn)確度高等優(yōu)點(diǎn)。本文詳述了

分子對接方法的基本原理,及分子對接空間和能量的匹配要求和優(yōu)化時的各種方法。

綜述了該方法在藥物設(shè)計(jì)、藥理分析和探測生命體系等方面的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞:分子對接;蛋白質(zhì);抑制劑;藥物設(shè)計(jì)

中圖分類號:O657 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A*

1 引言

分子對接方法(MolecularDockingMethod)已成為藥物設(shè)計(jì)方法中比較成熟的直接藥物設(shè)計(jì)方法。從已知結(jié)構(gòu)的受體(靶蛋白或活性位點(diǎn))和配體出發(fā),通過化學(xué)計(jì)量學(xué)方法模擬分子的幾何結(jié)構(gòu)和分子間作用力來進(jìn)行分子間相互作用識別并預(yù)測受體 配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的方法稱為分子對接。準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)在藥物設(shè)計(jì)中顯得非常重要[1]。

分子對接方法最初是科學(xué)家在分子水平上研究生物體系中的化學(xué)問題時提出的。早在1894年,E.Fisher在他的論文里用 鎖和鑰匙 的比喻描述酶與底物的專一性結(jié)合,稱之為識別。同時,Langley提出的受體學(xué)說認(rèn)為大多數(shù)藥物與細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)某些特定分子結(jié)合,才能發(fā)生效應(yīng),這些特定的分子被稱為受體。所以,受體學(xué)說中的受體與分子對接中的受體概念是基本相同的,為分子對接方法奠定了理論基礎(chǔ)。高通量虛擬篩選技術(shù)(并行化的分子對接方法)篩選量大,每天可完成對包含數(shù)十萬,甚至數(shù)百萬個化合物的數(shù)據(jù)庫的測試。通常,虛擬篩選比經(jīng)驗(yàn)篩選更加高效率。分子對接技術(shù)已成為與高通量篩選互為補(bǔ)充的尋找先導(dǎo)化合物的方法。

2 分子對接的原理

2.1 分子對接的一般原理

分子對接是將已知三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標(biāo)分子的活性位點(diǎn)處。通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構(gòu)象、分子內(nèi)部可旋轉(zhuǎn)鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側(cè)鏈和骨架,尋找受體小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象,并預(yù)測其結(jié)合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接近天然構(gòu)象的與受體親和力最佳的配體的一種理論模擬分子間作用的方法。

2.2 分子對接的互補(bǔ)性

影響復(fù)合物分子穩(wěn)定性的主要因素是疏水作用和鍵合力大小,Audie等[2]建立了一種新的經(jīng)驗(yàn)自由能公式,該方法能夠預(yù)測蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)鍵合力大小,準(zhǔn)確率達(dá)到89%。而影響鍵合力的因素有作用位點(diǎn)空間位的互補(bǔ)、靜電相互作用和氫鍵等,且溶解熵對穩(wěn)定受體 配體復(fù)合物起著重要的作用[3],所以分子對接的過程主要包括分子間的空間互補(bǔ)和電學(xué)性質(zhì)互補(bǔ)�？臻g互補(bǔ)是分子間發(fā)生相互作用的基礎(chǔ),能量互補(bǔ)是分子間保持穩(wěn)定結(jié)合的基礎(chǔ)。收稿日期:2008 05 28 修回日期:2008 07 23

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(No.20775060,32335030);教育部第四屆高校青年教師教學(xué)科研獎勵計(jì)劃(TRAPOYT)*通訊聯(lián)系人:盧小泉,男,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:電化學(xué)及化學(xué)計(jì)量學(xué).

  本文關(guān)鍵詞：分子對接方法的應(yīng)用與發(fā)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。