本文關(guān)鍵詞：化學(xué)藥品雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀與展望，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》 2014年

β-內(nèi)酰胺類抗生素及其雜質(zhì)的質(zhì)譜裂解規(guī)律研究和毒性預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)

錢建欽  

【摘要】：藥品的質(zhì)量安全問題不僅是各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域,也是公眾普遍關(guān)心的民生熱點(diǎn)問題。藥品的質(zhì)量直接關(guān)系到臨床使用時(shí)藥品的不良反應(yīng),對(duì)藥品中雜質(zhì)的控制是保證藥品質(zhì)量安全的重要環(huán)節(jié)。進(jìn)入新世紀(jì)以后,研究者提出了雜質(zhì)譜控制的理念。雜質(zhì)譜控制的理念是對(duì)藥品中所有的雜質(zhì)的總的描述,強(qiáng)調(diào)根據(jù)雜質(zhì)的生理活性逐一制定質(zhì)量控制限度。實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)譜控制的三個(gè)關(guān)鍵技術(shù)問題可概括為：復(fù)雜體系的分離分析、微量雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和雜質(zhì)的毒性評(píng)價(jià)。本論文以臨床上廣泛應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類抗生素為研究對(duì)象,就雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和毒性預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)兩方面展開研究。 利用HPLC-MS分析藥品中微量不穩(wěn)定雜質(zhì)是主流的研究方法,根據(jù)雜質(zhì)的來源,分析主成分和雜質(zhì)的質(zhì)譜裂解規(guī)律,可較快地推斷出雜質(zhì)可能的結(jié)構(gòu)。因此,開展雜質(zhì)譜研究前,首先需深刻認(rèn)識(shí)p-內(nèi)酰胺類抗生素及其雜質(zhì)的質(zhì)譜裂解規(guī)律,尋找主成分與雜質(zhì)在質(zhì)譜裂解規(guī)律上的共同點(diǎn)和不同點(diǎn)。針對(duì)與主成分互為同分異構(gòu)體的雜質(zhì),本論文探索用質(zhì)譜、光譜學(xué)、計(jì)算化學(xué)等多種技術(shù)手段來研究它們的質(zhì)譜裂解行為。雜質(zhì)毒性預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)方面,本論文針對(duì)模式動(dòng)物斑馬魚胚胎毒性評(píng)價(jià)平臺(tái)提出的毒性功能基團(tuán)理念,通過計(jì)算p-內(nèi)酰胺類抗生素在水溶液中的最穩(wěn)定構(gòu)象,分析毒性功能基團(tuán)的空間結(jié)構(gòu)；通過計(jì)算藥物分子的極性大小,預(yù)測(cè)藥物分子被斑馬魚胚胎吸收的情況；進(jìn)而預(yù)測(cè)藥物在斑馬魚胚胎毒性實(shí)驗(yàn)中的毒性作用。本論文研究?jī)?nèi)容主要包括以下四個(gè)部分： 1.以培南類抗生素為例,應(yīng)用多級(jí)質(zhì)譜和計(jì)算化學(xué)手段,研究質(zhì)譜正離子模式下,p-內(nèi)酰胺類抗生素共同的內(nèi)酰胺環(huán)裂解機(jī)理。系統(tǒng)研究了培南類在質(zhì)譜正離子條件下的質(zhì)子化位點(diǎn)和離子結(jié)構(gòu),提出了四種不同的內(nèi)酰胺環(huán)裂解途徑。用理論計(jì)算的方法對(duì)不同裂解途徑做了化學(xué)熱力學(xué)研究,探討了6個(gè)培南類化合物熱力學(xué)上最有利的裂解途徑。研究發(fā)現(xiàn)培南類抗生素7位羰基氧原子的質(zhì)子親和能決定了培南類內(nèi)酰胺環(huán)裂解反應(yīng)的最有利途徑。 2.以頭孢菌素△-3異構(gòu)體為例,研究正離子和負(fù)離子模式下,頭孢菌素與△-3異構(gòu)體雜質(zhì)裂解行為的差異。研究發(fā)現(xiàn),由于雙鍵位置的差異,頭孢菌素和△-3異構(gòu)體雜質(zhì)可通過特征性碎片離子區(qū)分開來。綜合質(zhì)譜、紅外多光子解離光譜、計(jì)算化學(xué)的手段,重點(diǎn)研究了特征性碎片離子的結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生機(jī)理,對(duì)質(zhì)譜裂解行為的差異給出了合理的解釋。 3.以頭孢菌素反式異構(gòu)體為例,研究質(zhì)譜正離子模式下,頭孢菌素和反式異構(gòu)體雜質(zhì)裂解行為的差異。對(duì)部分7位側(cè)鏈含(刁-亞胺結(jié)構(gòu)的頭孢菌素和它們的反式異構(gòu)體的質(zhì)譜裂解行為的研究發(fā)現(xiàn),順反異構(gòu)體的裂解行為受3位側(cè)鏈的影響。當(dāng)3位側(cè)鏈?zhǔn)紫劝l(fā)生裂解時(shí),反式異構(gòu)體更易于脫去亞胺上取代基,產(chǎn)生特征性碎片離子；當(dāng)3位側(cè)鏈不發(fā)生裂解時(shí),順反異構(gòu)體的裂解行為基本相同。 4.用理論計(jì)算的方法研究頭孢菌素和部分雜質(zhì)在水溶液中的空間構(gòu)象和極性大小,并用斑馬魚胚胎毒性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)和驗(yàn)證毒性作用大小。結(jié)果表明,頭孢菌素的母核結(jié)構(gòu)毒性較小,3位側(cè)鏈和7位側(cè)鏈取代基是主要的毒性功能基團(tuán)。側(cè)鏈取代基的空間構(gòu)象不僅決定了毒性功能基團(tuán)的毒性大小,還影響了分子極性大小,并影響了頭孢菌素被動(dòng)吸收的過程。極性越小,分子越易透過胚胎生物膜,使胚胎內(nèi)藥物濃度升高,增加毒性反應(yīng)的強(qiáng)度。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R917
【目錄】：

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