基于生物可降解高分子的金屬鉑類抗癌藥物的研究
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《吉林大學(xué)》 2013年
基于生物可降解高分子的金屬鉑類抗癌藥物的研究
宋海勤
【摘要】:癌癥是威脅人類生命和健康的重大疾病,外科手術(shù)可能治療早期患者,然而,對某些惡性腫瘤卻很難有好的效果。對晚期癌癥患者的治療主要是靠化療或放療。化療由于缺乏選擇性會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性,不得不使用較低的劑量,使療效很有限。實(shí)現(xiàn)靶向輸送和控制釋放時抗癌藥物提高療效,減小毒副作用的根本出路。在各種化療藥物中,,鉑抗癌藥占有非常重要的地位,每年的使用量約占全部抗癌藥一半以上,真是量大面廣。而其臨床用量相對較多的鉑類抗癌藥物是順鉑。順鉑乃是一種非細(xì)胞周期特異性的抗癌藥物,能與DNA結(jié)合成交叉鍵,破壞DNA復(fù)制功能,導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。并且具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用,其與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用,而且無交叉耐藥問題,廣泛用于如卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等實(shí)體腫瘤治療。2000年我國將順鉑正式列入基本醫(yī)療保險的藥品目錄,是老百姓真正買得起的抗癌藥物。但是,順鉑的水溶性較低,消化道反應(yīng)較嚴(yán)重,并有骨髓抑制、聽神經(jīng)毒性以及對腎臟的損傷不可逆等問題,嚴(yán)重限制了它的發(fā)展。降低其毒副作用的相關(guān)研究自1969年就開始了,發(fā)現(xiàn)順鉑的抗癌活性以來,就從未停止過。20世紀(jì)末先后開發(fā)出以卡鉑,奧沙利鉑等為代表新型的二價鉑抗癌藥物,相對減輕了其毒副反應(yīng),并獲得較好的臨床療效。 傳統(tǒng)小分子藥物包括金屬鉑類藥物,在體內(nèi)擴(kuò)散分布后,容易被代謝清除掉,造成體內(nèi)藥物濃度地波動,以及帶來很多的毒副作用。近年來,人們提出高分子-藥物配合體(polymer-drug conjugate),能顯著改善抗癌藥物于體內(nèi)的藥代動力學(xué)。由于高分子藥物可以在藥物到達(dá)目的地之前保護(hù)藥物,并能提高藥物的理化穩(wěn)定性,同時一定程度上減小藥物對正常組織的破壞作用,而得到了廣泛關(guān)注。大分子藥物(Polymer conjugate drug)或者是大分子前藥(Polymer-prodrug),將藥物接在了大分子上,用高分子作為載體,負(fù)載藥物,到達(dá)腫瘤部位后,藥物與高分子分離發(fā)揮療效。從提出概念到現(xiàn)在,高分子鍵合藥已經(jīng)進(jìn)行了大量研究,然而對于高分子鉑類藥物,至今還沒有系統(tǒng)性的研究工作。本文以小分子鉑類藥物的構(gòu)效關(guān)系,與高分子藥物鍵合技術(shù)相結(jié)合,設(shè)計(jì)合成了一系列小分子鉑類藥物以及功能化的生物可降解高分子,隨后將小分子金屬鉑類藥物成功地鍵合到高分子上,并對高分子鉑類藥物的理化性能、抗癌活性進(jìn)行了一系列地表征,現(xiàn)將我的主要工作介紹如下: (1)合成一系列的小分子鉑類藥物,包括鉑(II)、還原型鉑(IV)、多功能鉑(IV)、多核鉑(II)、多核鉑(IV)藥物分子,并通過紅外、核磁、質(zhì)譜等證明了它們的結(jié)構(gòu)。 (2)合成功能化的生物可降解高分子,其中包括高分子側(cè)鏈帶單羧基、1,2-雙羧基、羥基、胺基、C=C雙鍵,并成功合成了一系列有熒光標(biāo)記的高分子,并通過核磁、GPC等證實(shí)了這些高分子的結(jié)構(gòu)。 (3)成功將順鉑、卡鉑、奧沙利鉑的還原型鉑(IV)小分子藥物,通過形成酰胺鍵或者酯鍵連接于高分子上,并組裝成納米藥物,高分子-鉑(IV)藥物體現(xiàn)出了對酸與還原劑的雙重敏感性,通過,ESI-MS、HPLC-ICP-MS等研究了高分子藥物的釋放產(chǎn)物,提出了藥物釋放的機(jī)理,通過MTT實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高分子-鉑(IV)類藥物比小分子順鉑更有效。 (4)結(jié)合目前已有的高分子-紫杉醇、高分子-阿霉素的鍵合藥物技術(shù),首次實(shí)現(xiàn)了鉑(IV)類藥物與紫杉醇、正定霉素在同一個高分子納米載藥體系中的聯(lián)合運(yùn)用,通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了聯(lián)合用藥比單一小分子用藥更安全、更為有效。 (5)從鉑類藥物的構(gòu)效關(guān)系出發(fā),創(chuàng)造性地提出并且合成“多功能鉑(IV)”藥物分子,將多種抗癌藥物、耐抗癌藥物抑制劑、增敏劑等一起組合到一個鉑(IV)藥物分子上的不同位置,實(shí)現(xiàn)了在一個藥物分子中多藥物的精確聯(lián)合以及藥物釋放調(diào)控,將多功能鉑(IV)藥物成功鍵合到生物高分子上,然后進(jìn)行了初步的理化、生物學(xué)表征。 (6)從單核鉑(IV)類藥物構(gòu)效關(guān)系出發(fā),首次提出并且實(shí)現(xiàn)了功能性多核鉑(IV)藥物的納米傳輸,解決了多核鉑(II)藥物目前普遍存在的瓶頸,即高效、高毒問題。
【關(guān)鍵詞】:
【學(xué)位授予單位】:吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2013
【分類號】:R96
【目錄】:
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