本文關鍵詞：利用模式生物斑馬魚對化合物心臟毒性和急毒性篩選的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《華南理工大學》 2012年

利用模式生物斑馬魚對化合物心臟毒性和急毒性篩選的研究

溫鼎聲  

【摘要】：目的：①研究斑馬魚心動過緩模型與hERG模型、狗模型在預測化合物心臟毒性風險的相關性；②研究化合物在發(fā)育早期斑馬魚模型中的LC_(50)值以及與嚙齒類動物口服LD_(50)值的相關性。 方法：①將48hpf心臟表達綠色熒光蛋白的轉(zhuǎn)基因斑馬魚幼魚通過孵育和顯微注射給藥方式暴露于30個在臨床上誘導人QT延長的陽性化合物和8個陰性化合物中，分別于16小時和4小時后檢測斑馬魚心率，將斑馬魚心率比值、hERG模型的IC_(50)以及狗QT延長模型進行相關性分析；②將魚齡為4、24、48以及72hpf的AB品系斑馬魚暴露于13個化合物中，每天記錄死亡情況以及畸形的發(fā)生，測定給藥96小時后的LC_(50)值，將LC_(50)值和嚙齒類動物口服LD_(50)值取對數(shù)進行線性回歸檢測兩者之間的相關性。 結(jié)果：①30個臨床上誘導QT延長的化合物中有25個導致斑馬魚心動過緩，26個阻斷K+電流的化合物中有21個誘導斑馬魚心動過緩，16個誘導狗QT延長的化合物有14個導致斑馬魚心動過緩，未導致心動過緩的陽性化合物均為抗生素，，8個陰性化合物在兩種給藥方式情況下對斑馬魚心率均沒有影響；藥物誘導斑馬魚心率減慢與臨床QT間期延長和狗QT間期延長測量是一致的。斑馬魚心動過緩模型和hERG模型的相關性系數(shù)為0.71；②化合物對魚齡為4、24、48和72hpf斑馬魚的LC_(50)值和對應藥物在嚙齒類動物LD_(50)值線性回歸R~2值分別為0.86、0.89、0.89和0.88，單劑量校正濃度和LD_(50)值線性回歸的R~2值為0.90。 結(jié)論：①斑馬魚心動過緩模型和hERG模型具有較好的相關性可以用斑馬魚檢測化合物的心臟毒性。②通過斑馬魚LC_(50)值甚至是單劑量濃度可以粗略的計算出嚙齒類動物的LD_(50)值。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：華南理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R96
【目錄】：

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本文編號：201610