本文關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

?綜述?

蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物
茆勇軍１，李海泓２，李劍峰１，沈敬山ｈ
（１．中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海２０１２０３；２．上海特化醫(yī)藥科技有限公司，上海２

０１２０９）

摘要：細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）在細胞的代謝、分裂、分化、生物功能及死亡過程中起著重要作用，腫瘤 的發(fā)生和發(fā)展與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活有關(guān)。本文簡要闡述了蛋白酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅｓ，ＰＴＫｓ）介導(dǎo)

的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，分別介紹了受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ和ＰＩ．３Ｋ／Ａｋｔ途徑，非受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的 Ｓｒｅ、Ｂｃｒ?Ａｂｌ和ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途徑。以此５條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中參與的重要蛋白分子為靶點，統(tǒng)計和介紹了相關(guān)的已經(jīng)上 市或處于臨床研究的抗腫瘤藥物。 關(guān)鍵詞：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；受體酪氨酸激酶；非受體酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制劑；抗腫瘤藥物
中圖分類號：Ｒ９７９．１ 文獻標識碼：Ａ

文章編號：０５１３—４８７０（２００８）０４—０３２３—１２

Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ
ＭＡＯ Ｙｏｎｇ－ｊｕｎｌ，ＬＩ Ｈａｉ—ｈｏｎ９２，ＬＩ Ｊｉａｎ．ｆｅｎ９１，ＳＨＥＮ Ｊｉｎｇ—ｓｈａｎｌ＋

（Ｊ．Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｔｏｐｈａｒｍａｎ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ

２０１２０９，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ

ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐｌａｙｓ

ａｎ

ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｎｄ

ｒｏｌｅ ｃｅｌｌ

ｉｎ

ｔｈｅ

ｐｒｏｃｅｓｓ

ｏｆ

ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ

ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｓ
ｔｏ

ｂｅｈａｖｉｏｕｒ

ｄｅａｔｈ．Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ

ｔｕｍｏｒ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｐｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｈｅｒｅ

ｋｉｎａｓｅｓ（ＰＴＫｓ）ｗｉｌｌ ｂｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｂｒｉｅｆｌｙ．Ｔｈｅ Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ ａｎｄ ＰＩ．３Ｋ／Ａｋｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈｒｏｕｇｈ
ｎｏｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＴＫｓ），ｔｈｅ Ｓｒｃ，Ｂｃｒ—Ａｂｌ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ
ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ

ｋｉｎａｓｅｓ（ｎｒＰＴＫｓ）ａｒｅ ｓｈｏｗｎ ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ｒｏｕｔｅｓ ａｒｅ

ｋｅｙ

ｐｒｏｔｅｉｎｓ

ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ ｆｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｓｉｇｎａｌ ｋｉｎａｓｅ；ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ａｌｓｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ．
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅ；ｎｏｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔ

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素作用、多基因 參與、多階段形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，腫瘤病 毒、外界的理化因素、遺傳、癌基因（ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｏｎｃ） 與抗癌基因異常、控制代謝的酶表達失常等因素參 與作用。隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展， 人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路失調(diào)導(dǎo)致的細胞無限增殖…。外源性信號（如光

線、溫度等）和內(nèi)源性信號（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞 因子等）作用于細胞，可通過不同途徑產(chǎn)生各種細 胞效應(yīng)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）是指各類細 胞信號通過細胞膜和信號分子引起的細胞基因表達 改變的過程，可以說，幾乎所有重要的生命現(xiàn)象都與 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的異常會 導(dǎo)致細胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為障礙，進而 引起各種疾病乃至腫瘤的發(fā)生¨’。因此，從信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)途徑中所涉及的生物靶標的作用去尋找新型抗腫 瘤藥物是一個很好的研究課題。 很多因素參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，如腺苷酸環(huán)化酶、

收稿日期：２００７－０９－２６． ’通訊作者Ｔｅｌ：８６—２ｌ一５０８０６６００—３４１８．
Ｆａｘ：８６—２ｌ一５０８０５８９１．

Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｓｓｈｅｎ＠ｍａｉｌ．ｓｈｃｎｃ．∽．ｃｎ

萬方數(shù)據(jù) 　

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８。４３（４）：３２３—３３４

磷脂酶Ｃ、蛋白激酶Ａ、蛋白激酶Ｃ、絲氨酸／蘇氨 酸激酶、Ｇ蛋白、ＡＴＰ、鈣等，其中蛋白酪氨酸激酶 （ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ

胞因子受體（ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｃ－ｋｉｔ）等，這類

受體的激活與許多人類疾病有關(guān)，如血管再狹窄、動 脈粥樣硬化和腫瘤等。③血管內(nèi)皮生長因子受體 （ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅｓ，ＰＴＫｓ，簡稱酪氨酸激酶）是

細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中極為重要的物質(zhì)，具有多種細 胞功能，在正常細胞的調(diào)節(jié)、通訊和發(fā)育生物學(xué)方 面起著十分重要的作用；酪氨酸激酶也與腫瘤的發(fā) 生和發(fā)展密切相關(guān)，酪氨酸激酶的活性過高，導(dǎo)致 其下游信號途徑激活，從而導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化、增殖、 對抗細胞凋亡、促進細胞生存，最終導(dǎo)致腫瘤的形 成。近年來，抗腫瘤藥物的研發(fā)趨勢開始從傳統(tǒng)的 細胞毒藥物轉(zhuǎn)向針對細胞內(nèi)異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物， 陸續(xù)有相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床。１９９８年，Ｇｅｎｅｔｅｃｈ公 司首個靶向ＨＥＲ２的人源化單克隆抗體Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ 被ＦＤＡ批準用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，２００１年首個 小分子Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制劑Ｇｌｅｅｖｅｃ上市用 于慢性髓細胞白血�。ǎ悖瑁颍铮睿椋�
ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ，

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）

家族，主要包括ＶＥＧＦＲ一１（Ｆｈ．１）、ＶＥＧＦＲ－２（Ｆｌｋ一１／ ＫＤＲ）和ＶＥＧＦＲ－３（Ｆｉｔ－４），是生理或病理性血管生 成的重要調(diào)節(jié)因子。④成纖維細胞生長因子受體 （ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ＦＧＦＲ）家族，由４個

成員組成：ＦＧＦＲ．１、ＦＧＦＲ－２、ＦＧＦＲ．３和ＦＧＦＲ－４， 它們調(diào)節(jié)多種細胞過程，包括細胞生長、分化、遷 移和生存，在血管生成、傷口愈合和腫瘤發(fā)生中起重 要作用。⑤ＩＧＦ－１ Ｒ／ＩｎｓＲ（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｉ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，胰島素受體）家族，是由２個口單位和２個 口單位組成的四聚體，在血細胞腫瘤中常見此類受 體高表達。此外，受體酪氨酸激酶還包括肝細胞生長 因子受體（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＧＦＲ）、

ＣＭＬ）的治療，標志著新一代抗腫瘤藥物的研發(fā)成 功。至２００７年底已有ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ｐａｎｉ— ｔｕｍｕｍａｂ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ｄａｓａｔｉｎｉｂ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ｌａｐａｔｉｎｉｂ （Ｔｙｋｃｒｂ）和ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ（Ｔａｓｉｇｎａ）等５個單抗和８個小 分子抑制劑先后上市，超過１００個藥物正在進行臨 床研究”］。與傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤藥物相比，這 類藥物療效高、毒副作用小、易于制備，逐漸成為 當前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。本文簡要闡述有關(guān)細 胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及作用該途徑中相關(guān)靶點的抗腫 瘤藥物。 １蛋白酪氨酸激酶的分類與功能 蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激 酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

神經(jīng)細胞生長因子受體（ｎｅｒｖｅ

ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，

ＮＧＦＲ）、Ｔｒｋ（ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）受體和Ｔｉｅ

受體等。ＲＴＫｓ是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要角色。 ｎｒＰＴＫｓ一般沒有細胞外結(jié)構(gòu)，它們通常與細胞 膜耦聯(lián)或存在于胞質(zhì)中。與細胞生存和增殖相關(guān)的 ｎｒＰＴＫｓ有Ｓｒｃ激酶家族（Ｓｒｃ
ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ，ＳＦＫｓ）、

如Ｓｒｃ（Ｓａｒｃｏｍａ ＴＫ）、Ａｂｌ（Ａｌｂｅｌｓｏｎ ＴＫ）、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、 Ｂｌｋ、Ｙｒｋ、Ｌｃｋ（１ｙｍｐｈｏｉｄ
ｃｅｌｌ

ｋｉｎａｓｅ）、Ｌｙｎ、Ｃｓｋ等和其
ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ），

他酪氨酸激酶如Ｊａｋ，ＦＡＫ（ｆｏｃａｌ

Ａｃｋ，Ｆｅｓ，Ｒａｋ，Ｂｒｋ等。ｎｒＰＴＫｓ在細胞增殖、分化 和死亡調(diào)控中起不同的作用，有些廣泛表達，有些則 只在特異組織中表達。在腫瘤組織中ｎｒＰＴＫｓ常被 激活，再激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進細胞增殖、 抵抗細胞凋亡，促使腫瘤發(fā)生和發(fā)展。 ＲＴＫｓ或相應(yīng)的配體過度表達可導(dǎo)致細胞內(nèi)信 號激活。而ｎｒＰＴＫｓ主要是通過基因突變、重排等方 式激活，兩者可以單獨激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，更多情 況下是通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同作用，最終致 使腫瘤的形成。細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常復(fù)雜，各信號 通路間頻繁交叉，所以腫瘤的治療靶點很多，必要時 還需從多個靶點聯(lián)合治療方能見效。ＰＴＫｓ信號途 徑與腫瘤之間的關(guān)系日益明確，將給腫瘤的治療方 法帶來革新。 ２蛋白酪氨酸激酶細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
２．１

ｋｉｎａｓｅｓ，ＲＴＫｓ）和非受體
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

酪氨酸激酶（ｎｏｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅｓ，

ｎｒＰＴＫｓ）舊１。ＲＴＫｓ通常具有一個細胞外結(jié)構(gòu)域、一 個跨膜區(qū)以及一個細胞內(nèi)激酶域，根據(jù)其細胞外區(qū) 域結(jié)構(gòu)的不同。該類受體主要分為以下幾類：①表 皮生長因子受體（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，

ＥＧＦＲ）家族，其主要成員有ＥＧＦＲ（ＨＥＲｌ／ｅｒｂＢ?１）、 ＨＥＲ２（ｎｅｕ／ｅｒｂＢ－２）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ一３）、ＨＥＲ４（ｅｒｂＢ一 ４），許多腫瘤中ＨＥＲｓ（ｈｕｍａｎ
ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）表達增強，如結(jié)腸直腸癌、頭頸鱗狀上皮 細胞癌、非小細胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ
ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ，

ＮＳＣＬＣ）、乳腺癌、胰腺癌、腎細胞癌等。②血小 板衍生生長因子受體（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細胞外配體如ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ等與

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）家族，包括ＰＤＧＦＲ．ａ、ＰＤＧＦＲ－Ｂ、 集落刺激因子１．受體（ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＳＦｌ一Ｒ）、Ｆｌｋ－２（ｆｅｔａｌ
ｌｉｖｅｒ ｆａｃｔｏｒ １－

受體結(jié)合，觸發(fā)受體的同源或異源二聚復(fù)合物的形 成，激活ＲＴＫｓ使其發(fā)生自身磷酸化，從而再激活

ｋｉｎａｓｅ－２）和干細

萬方數(shù)據(jù) 　

茆勇軍等：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物

下游的信號分子Ｈｊｌ。ＲＴＫｓ的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是Ｒａｓ （ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ

亞基ｐ８５和催化亞基ｐｌ １０組成的異源二聚體。 ＲＴＫｓ磷酸化后，與ｐ８５的ＳＨ２結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而把
ｐ８５一ｐｌ

ＤＮＡ

ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）／Ｒａｆ（ｒａｐｉｄｌｙ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）／ＭＡＰＫ（ｍｉｔｏｇｅｎ

１０復(fù)合物聚集到細胞膜上并使之激活，活化

ｋｉｎａｓｅ，絲裂原活化蛋白激酶）途徑和ＰＩ一３Ｋ

的ＰＩ－３Ｋ促使磷脂酰肌醇二磷酸酯（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏ－
ｓｉｔｏｌ

（ｐｈ０８ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３ ｋｉｎａｓｅ，磷脂酰肌醇一３激酶）／

４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＩＰ，）轉(zhuǎn)化成磷脂酰肌醇三磷

Ａｋｔ（ｐｒｏｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ

Ｂ，ＰＫＢ）途徑（圖１）。

酸酯（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３，４，５－ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＩＰ３）。 ＰＩＰ，作為第二信使激活下游的蛋白如Ａｋｔ等；ＲＴＫｓ 還可以通過Ｒａｓ途徑激活ＰＩ一３Ｋ／Ａｋｔ通路。Ａｋｔ轉(zhuǎn) 移至細胞核，通過磷酸化調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子（如 ＦＫＨＲＬｌ、ＮＦ—ＫＢ、Ｂｃｌ－２等），從而抑制凋亡基因的表 達；Ａｋｔ還能磷酸化糖原合成激酶．３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ
ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ

３。ＧＳＫ．３）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋
ｔａｒｇｅｔ

白（ｍａｍｍａｌｉａｎ

ｏｆ

ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｒｏＴＯＲ），從而上

調(diào)周期蛋白Ｄ（Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ），以及磷酸化一系列抑制 蛋白（如ｐ２１ ｃｌｎ和ｐ２７ Ｋ１Ｐ１），引起細胞周期變短，從 而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生¨－。 ２．２非受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 這組受體家族能誘導(dǎo)類似于ＲＴＫｓ的反應(yīng)，但 又沒有內(nèi)源性催化活性。Ｔ淋巴細胞受體、Ｂ淋巴 細胞受體、白介素．２受體、免疫球蛋白受體、紅細胞 生成素受體等能夠募集ｎｒＰＴＫｓ，而后通過酪氨酸磷
圖１

酪氨酸激酶介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 該途徑主

酸化形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，再激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 如Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ、ｐ１０３ Ｋ／Ａｋｔ、ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）／

２．１．１

ＳＴＡＴ（ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，

要是調(diào)控細胞增殖和細胞生存過程。受體磷酸化后 與接頭蛋白如生長因子受體結(jié)合蛋白２（ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ

信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子）等途徑，促進細胞增殖， 導(dǎo)致腫瘤的形成。
２．２．１

２，Ｇｒｂ２）的Ｓｒｃ同源結(jié) ２，ＳＨ２）結(jié)合，Ｇｒｂ２的 ３，ＳＨ３）結(jié)

Ｓｒｃ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

許多刺激因素都可激

構(gòu)域２（Ｓｒｃ

ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎｓ

活內(nèi)源性的Ｓｒｃ，如通過ＰＴＰ．ａ或Ｃｓｋ水解其５２７位 酪氨酸激酶磷酸基團、５２７位酪氨酸激酶突變或缺 失、ＳＨ２或ＳＨ３結(jié)構(gòu)域被高親和性配體取代等，使 Ｓｒｃ轉(zhuǎn)變成活性構(gòu)象，同時釋放對激酶和ＳＨ結(jié)構(gòu)域 的抑制作用，Ｓｒｃ被修飾定位于細胞膜，募集高親 和力的配體到特異性的細胞內(nèi)位點，再分別激活 Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ途徑和ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ途徑來調(diào)控細胞 周期、介導(dǎo)細胞的生存¨１。此外，Ｓｒｃ也可被ＲＴＫｓ （如ＰＤＧＦＲ）激活，形成ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ／Ｓｒｃ／ｓＴＡ仍／ ｃ—Ｍｙｃ信號途徑；Ｓｒｃ與ＥＧＦＲ在生長信號調(diào)節(jié)中也 能起協(xié)同作用；Ｓｒｃ還可作為Ｇ蛋白信號的效應(yīng)子， 使細胞增殖能夠不依賴于生長因子一’。Ｓｒｃ激活后 也能減弱細胞粘附力、促進遷移，且有助于血管生 成。所以，抑制Ｓｒｃ的活性會對腫瘤生物學(xué)行為產(chǎn) 生明顯的影響，并可能成為有價值的治療藥物。
２．２．２

Ｓｒｃ同源結(jié)構(gòu)域３（Ｓｒｃ

ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎｓ

構(gòu)域與下游的Ｇ蛋白交換因子（如ｓｏｎ

ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ，

ＳＯＳ）結(jié)合，ＳＯＳ從細胞漿中募集Ｒａｓ－ＧＤＰ至細胞 膜，使之轉(zhuǎn)化成活性的Ｒａｓ．ＧＴＰ，Ｒａｓ依次再激活
Ｒａｆ（ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫＫＫ）、ＭＥＫ （ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫＫ）和ＭＡＰＫｓ［如細胞外

信號調(diào)節(jié)激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ＥＲＫ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ
ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ

ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，

Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ

ｋｉｎａｓｅ）、ｐ３８（ｈｉｇｈ

ｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＨＯＧ）等］，活化的ＭＡＰＫｓ進入細

胞核通過磷酸化作用激活轉(zhuǎn)錄因子（如Ｅｌｋｌ、Ｅｔｓｌ、 ｃ．Ｍｙｃ等），從而干擾細胞周期和細胞轉(zhuǎn)化過程，最 終導(dǎo)致腫瘤形成；ＭＡＰＫｓ還能誘導(dǎo)蛋白及基質(zhì)降 解、促進細胞遷移、維持腫瘤生長¨’。
２．１．２

ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

該通路涉及細

胞生長、凋亡抑制、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，起著與Ｒａｓ／ Ｒａｆ／ＭＡＰＫ途徑同等重要的作用。ＰＩ－３Ｋ是由調(diào)節(jié)

Ｂｃｒ－Ａｂｌ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ａｂｌ酪氨酸激酶存

在于細胞質(zhì)和細胞核中，在細胞分化、分裂、細胞黏

萬方數(shù)據(jù) 　

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

附和應(yīng)激反應(yīng)過程中起重要作用，基因轉(zhuǎn)位導(dǎo)致Ｂ 細胞受體（Ｂ
ｃｅｌｌ

用單克隆抗體（如ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ等）和 小分子酪氨酸激酶抑制劑�？贵w的制備方法和給藥 方式也一定程度上限制了其臨床應(yīng)用，其種類和發(fā) 展也沒有小分子酪氨酸激酶抑制劑豐富‘１３，１４］。小 分子抑制劑的結(jié)構(gòu)類型較多、差別較大，現(xiàn)階段研究 較多的是ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制劑，很多 化合物可以同時抑制多個靶點，目前認為多靶點抑 制劑比單一靶點的抑制劑效率高，可提高療效和對 抗耐藥性等。根據(jù)現(xiàn)階段的研究可以簡單地將該類 小分子抑制劑分為喹唑啉類、吲哚酮類、噠嗪類、氰 基喹啉類和吡咯并嘧啶類等結(jié)構(gòu)，本文簡要介紹各

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｂｃｒ）和Ａｂｌ基因頭尾融合

形成融合基因Ｂｃｒ－Ａｂｌ。Ｂｃｒ—Ａｂｌ激酶有多個功能結(jié) 構(gòu)域，包括ＳＨ２、ＳＨ３結(jié)構(gòu)域、核定位結(jié)構(gòu)域和３個 ＤＮＡ結(jié)構(gòu)域，其激活有助于白血病的發(fā)生。酪氨酸 激酶活性對于Ｂｃｒ．Ａｂｌ的功能是必需的，Ｂｃｒ．Ａｂｌ激 活的某些信號途徑與造血生長因子激活的途徑相 似，如Ｒａｓ、ＰＩ一３Ｋ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ等。Ｂｃｒ－Ａｂｌ的過度激 活改變造血細胞的黏附性、誘導(dǎo)細胞骨架功能異常， 通過多種途徑干擾細胞周期和細胞黏附，促進腫瘤 的發(fā)生和發(fā)展¨…。
２．２．３

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

細胞因子

種結(jié)構(gòu)類型中有代表性的化合物。 喹唑啉結(jié)構(gòu)的化合物較多，ｌａｐａｔｉｎｉｂ（Ｔｙｋｅｒｂ，１） 是ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ公司２００７年３月上市的新藥，能 同時抑制ＥＧＦＲ（ＩＣ∞為１０．８ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ＨＥＲ２ （ＩＣ∞為９．２ ｎｍｏｌ?Ｌ。），可１３服用于乳腺癌、 ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌和胃癌的治療。ＺＤ－６４７４ （ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ，，Ｚａｃｔｉｍａ，２）抑制ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ－２（ＩＣ５０ 為４０ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ
ｄｕｒｉｎｇ

（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）能夠通過多種途徑進行細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)， 從而參與調(diào)控細胞生長、分化和凋亡過程。細胞因 子受體通常在胞質(zhì)區(qū)沒有ＲＴＫｓ結(jié)構(gòu)域，但在細胞 因子靶細胞中存在有ｎｒＰＴＫｓ，以此介導(dǎo)細胞因子與 其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中ＪＡＫ激酶與其下 游的ＳＴＡＴ組成了重要的信號途徑。許多細胞因子 都能夠激活ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信號途徑，如干擾素（ＩＦＮ） 家族、ｇｐｌ３０家族、ｙＣ家族、單鏈家族等。此外， ＥＧＦ、ＰＤＧＦ和ＣＳＦｌ一Ｒ也可以通過ＲＴＫｓ激活ＪＡＫ／ ＳＴＡＴ信號通路。細胞因子與其受體結(jié)合引起細胞 質(zhì)受體的構(gòu)象改變，進而激活與受體關(guān)聯(lián)的ＪＡＫ激 酶家族，ＪＡＫ激酶促使相應(yīng)的ＳＴＡＴ磷酸化而激活， 激活的ＳＴＡＴ從受體上游離，形成二聚體后進入細 胞核，與ＧＡＳ增強子家族成員結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄、 誘導(dǎo)細胞轉(zhuǎn)化、調(diào)控某些與細胞增殖和存活相關(guān)基 因的表達，在腫瘤的發(fā)生中起重要的作用¨“。
３

ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ

ＴＫ），２００５年１０月ＦＤＡ推薦為治療濾

泡型、髓質(zhì)型、未分化型、以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳 突型甲狀腺癌的孤兒藥（ｏｒｐｈａｎ ｄｒｕｇ），２００６年１月 獲歐洲罕見病藥品委員會（ＣＯＭＰ）批準，推薦用于 治療髓甲狀腺癌（ＭＴＣ）。其抑制ＶＥＧＦ介導(dǎo)的細 胞（ＨＵＶＥＣ，ｈｕｍａｎ
ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）增

殖的ＩＣ如值為６０ ｎｍｏｌ?Ｌ～，同時抑制依賴于 ＶＥＧＦＲ的血管生成和依賴于ＥＧＦＲ的細胞增殖和 生存，因此ＺＤ－６４７４對ＥＧＦＲ抑制劑耐藥的腫瘤生 長有抑制作用，現(xiàn)處于ＩＩＩ期臨床用于治療ＮＳＣＬＣ、 乳腺癌、骨髓瘤等¨引。ＡＺＤ－２１７１（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ，３）抑制 ＶＥＧＦＲ—ｌ，２，３（ＩＣ∞為１—５ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、ＰＤＧＦＲ毋 （ＩＣ卯為５ ｎｍｏｌ?Ｌ。）和ｃ—ｋｉｔ（ＩＣ５０為２ ｎｍｏｌ?Ｌ“）， 同時抑制ＶＥＧＦ介導(dǎo)的細胞增殖和ＶＥＧＦＲ－２的磷 酸化（１Ｃ∞值分別為０．４和０．５ ｎｍｏｌ?Ｌ叫），ＩＩＩ期 臨床研究用于ＮＳＣＬＣ、結(jié)腸直腸癌和腎癌等的治 療¨…。ＢＩＢＷ－２９９２（４）是不可逆ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２雙 重抑制劑，抑制野生型、耐受和雙重耐受（ｄｕａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）的Ｈ１６６６、Ｈ３２５５和ＮＣｌｌ８７５細胞（ＩＣｓｏ 值分別為７、６和９３ ｎｍｏｌ?Ｌ。１），其結(jié)構(gòu)中６位的 ｏｔ，ＪＢ－不飽和酰胺側(cè)鏈被認為是產(chǎn)生不可逆抑制的 主要因素，現(xiàn)處于ＩＩ期臨床研究，用于治療乳腺癌、 結(jié)腸直腸癌等¨７。。另外，喹啉結(jié)構(gòu)的ＯＳＩ－９３０（５） 和ＫＲＮ－９５１（６）也可作用于ＶＥＧＦＲ、ｃ．ｋｉｔ等靶點， 均已進入臨床研究階段。

作用于酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抗腫瘤藥物 許多腫瘤細胞中存在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常，如

上皮細胞來源的腫瘤中常見ＥＧＦＲ家族受體過度表 達，膠質(zhì)瘤中常見ＰＤＥＦＲ家族受體過度表達，ＣＭＬ 中Ｂｃｒ．Ａｂｌ過度激活等，這些受體或生長因子的過 度表達激活其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進細胞增殖、對 抗細胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。人們致 力于抑制細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開發(fā)新型抗腫瘤藥 物，并已取得初步成果。表１和２中列出部分已上 市（美國ＦＤＡ批準）和處于臨床階段的藥物信 息【ｌ ２１，下面分述抑制酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗腫瘤 藥物，結(jié)構(gòu)見圖２—４。 ３．１生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 該類抑制劑作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的最上游，同 時阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高等優(yōu)點。 目前阻斷生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法主要有兩種：使

萬方數(shù)據(jù) 　

茆勇軍等：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物

?３２７?

表１

蛋白酪氨酸激酶抑制劑研究現(xiàn)狀（１）

吲哚酮結(jié)構(gòu)為另一類化合物，其中ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ （Ｓｕｔｅｎｔ，７）于２００６年上市，用于治療胃腸道基質(zhì)瘤 和腎癌。ＳＵ－６６６８（８）選擇性抑制ＶＥＧＦＲ－２（ＩＣ卯為
２．１

Ｎｏｖａｒｔｉｓ公司的ＰＴＫ－７８７（ｖａｔａｌａｎｉｂ，１０）為苯并 噠嗪結(jié)構(gòu)，同時作用于ＶＥＧＦＲ．１（ＩＣ蛐為７７
ｎｍｏｌ?

Ｌ一１）、ＶＥＧＦＲ－２（ＩＣ∞為３７ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、６一ｋｉｔ（ＩＣ卯為
７３０

ｐ。ｍｏｌ?Ｌ。）、ＰＤＧＦＲ（ＩＣ∞為８ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和

ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ＰＤＧＦＲ（ＩＣ∞為５８０ ｎｍｏｌ?Ｌ“）

ＦＧＦＲ，體外實驗表明其抑制酪氨酸激酶底物Ｅ４Ｙ 肽經(jīng)ＲＥＴ／ＰＴＣ３磷酸化的ＩＣ如值為５６２
ｎｍｏｌ?Ｌ～，

多個靶點，抑制ＶＥＧＦ介導(dǎo)的細胞（ＨＭＥＣ）增殖 （ＩＣ如為３０ ｎｍｏｌ?Ｌ以），不影響正常組織細胞的增 殖，ＩＩＩ期臨床研究用于結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、腦腫瘤 和腎癌等的治療嵋ｏ。。Ｂａｙｅｒ公司的ＢＡＹ－５７－９３５２ （ｔｅｌａｔｉｎｉｂ，１１）為呋喃并噠嗪結(jié)構(gòu)，抑制ＶＥＧＦＲ－２ （ＩＣ５０為６ ｎｍｏｌ?Ｌ＿）、ＶＥＧＦＲ－３（ＩＣ５０為４
ｎｍｏｌ?

ＳＵ－６６６８在２００７年重新處于ＩＩ期臨床研究，用于治 療卵巢癌、前列腺癌和腦腫瘤等¨引。ＢＩＢＦ－１０００（９） 是具有口服活性的ＶＥＧＦＲ一１，２，３（ＩＣ∞為１３—３４ ｎｍｏｌ?Ｌ’１）、ＰＤＧＦＲ和ＦＧＦＲ抑制劑，還能抑制 Ｓｒｃ、Ｌｃｋ和Ｌｙｎ激酶，抑制ＶＥＧＦ介導(dǎo)的細胞增殖 Ｉｃ∞值為９ ｎｍｏｌ?Ｌ。（ＨＵＶＥＣ）和１２ （ＨＭＥＣ，ｈｕｍａｎ
ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｍｏｌ?Ｌ一

Ｌ“）、ＰＤＧＦＲ（ＩＣ∞為１５ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ｃ—ｋｉｔ（ＩＣ卯為
１

ｎｍｏｌ?Ｌ叫）多個靶點，但于２００７年７月中止于ＩＩ

ｃｅｌｌ），有望

期臨床研究。ＡＧ－０１３７３６（ａｘｉｔｉｎｉｂ，１２）為吲唑結(jié)構(gòu)， 具有口服活性，同時抑制ＶＥＧＦＲ—ｌ，２，３（ＩＣ。為
０．２５～１．２

治療先天性肺纖維化和急性髓細胞白血病（ａｃｕｔｅ
ｍｙｅｌｏｉｄ

ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）等‘１

９１。

ｎｍｏｌ?Ｌ。）、ＰＤＧＦＲｌＢ（ＩＣ∞為２．５

ｎｍｏｌ?

萬方數(shù)據(jù) 　

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｅａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

Ｌ“）和ｃ－ｋｉｔ（ＩＣ，。為２ ｎｍｏｌ?Ｌ一），體外實驗表明能 抑制內(nèi)皮細胞的增殖和生存、抑制人結(jié)腸癌和肺癌 移植小鼠的腫瘤血管生成和腫瘤生長。ＡＧ－０１３７３６ 還是ＣＳＦｌ一Ｒ抑制劑，ＩＣ。值為１６ ｎｍｏｌ?Ｌ。１（酶水 平）和２１ ｎｍｏｌ?Ｌ“（細胞水平），ＩＩＩ期臨床研究用 于治療甲狀腺癌、ＮＳＣＬＣ和黑色素瘤等舊¨。ＡＭＧ－ ７０６（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ，１３）為煙堿結(jié)構(gòu)，具有口服活性，能 同時抑制ＶＥＧＦＲ－１，２，３（ＩＣ∞為２—１０
ｎｍｏｌ?

加內(nèi)皮細胞的凋亡、減少腫瘤的血管區(qū)域，現(xiàn)處于 ＩＩ期臨床，用于治療胃腸道基質(zhì)瘤、甲狀腺癌和 ＮＳＣＬＣ等口…。Ｗｙｅｔｈ公司的ＨＫＩ一２７２（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ， １４）屬３．氰基喹啉類結(jié)構(gòu)，不可逆抑制ＥＧＦＲ（ＩＣ，。為
５９

ｎｍｏｌ?Ｌ。）和ＨＥＲ２（ＩＣ５０為９２ ｎｍｏｌ?Ｌ“），抑

制ＳＫＢＲ３癌細胞ＩＣ，。值為２ ｎｍｏｌ?Ｌ一，Ｉｌ期臨床研 究用于治療ＮＳＣＬＣ和乳腺癌等�。常保涣硗庖活悾常� 基喹啉結(jié)構(gòu)的化合物（如ＳＫＩ－６０６）具有抑制Ｓｒｃ或 Ｂｃｒ．Ａｂｌ非受體酪氨酸激酶活性，可對抗ｉｍａｔｉｎｉｂ耐 藥的ＣＭＬ。ＡＥＥ?７８８（１５）為吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)，能同 時抑制ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ，抑制ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、 ＶＥＧＦＲ．１、ＶＥＧＦＲ－２的ＩＣ如值分別為２、６、５９和７７

Ｌ“）、ＲＥＴ（ＩＣ５０為５９ ｎｍｏｌ?Ｌ。）、ｃ－ｋｉｔ（ＩＣ５０為６—
１０

ｎｍｏｌ?Ｌ。）和ＰＤＧＦＲ（ＩＣ蚰為５１—１１０

ｎｍｏｌ?

Ｌ“），抑制ＶＥＧＦ誘導(dǎo)的細胞（ＨＵＶＥＣ）增殖（ＩＣ，。 值為１０ ｎｍｏｌ?Ｌ一），組織學(xué)分析表明ＡＭＧ－７０６增

Ｆ

Ｈ：冷臥
／ １ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｅｌ Ｆ Ｈ Ｈ ＼Ｎ

Ｈ

Ｉ

岳８父已
５ ｏＳＩ－９３０ Ｈ Ｈ
¨一ｕ幾

ＮＹＮ丫ｐ Ｎ－ｄ
０ ＼ Ｈ

。／

７ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ

１ｒ

１●

ＨＮＤａ ＨＮ∥ｄ
Ｈ

也』＼
Ｈ

酏釁
磅

Ｎ＼
Ｏ １ １ ＢＡ＿、，－５７－９３５２，ｔｅｌａｔｉｎｉｂ

＼Ｎ

Ｉ

介川 八 ｐ＼議一
１４

ＨＫＩ－２７２／ｎｅｒａｔｉｎｉｂ

宴ａ由廠

∞
１５ ＡＥＥ．７８８

／Ｉ。Ｉ臟諱
１１１ ＣＨＩＲ?２５８／ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ

圖２蛋白酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)（１）

萬方數(shù)據(jù) 　

茆勇軍等：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物

ｎｍｏｌ?Ｌ～。在細胞水平抑制ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２磷酸化的 Ｉｃ，。值分別為ｌ １和２２０ ｎｍｏｌ?Ｌ～，現(xiàn)處于Ｉ期臨床 研究，用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和頭頸部癌 等舊“。ＣＨＩＲ．２５８（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ，１６）結(jié)構(gòu)新穎，具有口 服活性，作用于ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ等多個靶點， 現(xiàn)處于Ｉ期臨床研究。
３．２ ３．２．１

與其將外來信號整合到ＭＡＰＫ通路是一致的。ＰＤ－ ０３２５９０１（２１）和ＡＲＲＹ．８８６（ＡＺＤ－６２４４，２２）為口服 ＭＥＫ．１，２抑制劑，ＩＩ期臨床研究用于黑色素瘤、乳腺 癌和ＮＳＣＬＣ患者舊７ ３。ＰＤ－０３２５９０１為ＣＩ．１０４０結(jié)構(gòu) 類似物，能抑制轉(zhuǎn)基因肝細胞癌小鼠模型的腫瘤生 長（４３％）。ＡＲＲＹ一８８６抑制ＭＥＫ．１的ＩＣ，。值為１４ ｎｍｏｌ?Ｌ～，對多種人源腫瘤模型如乳腺癌、結(jié)腸癌、 肺癌、黑色素瘤和胰腺癌都有抑制活性，與阿霉素合 用時抑制腫瘤生長療效遠大于兩者單獨使用。ＸＬ一 ５１８為特異性ＭＥＫ抑制劑，臨床前研究表明能抑制 某些異種移植瘤模型的生長¨“。 在ＭＡＰＫ家族中，目前只發(fā)現(xiàn)了ＪＮＫ和ｐ３８的 特異性抑制劑。前者包括吡唑蒽酮類化合物ＪＮＫ一 ４０１（ＣＣ－４０１，ＳＰ－６００１２５，２３），抑制ｒｈ—ＪＮＫ２的ＩＣ。。 為１１０ ｎｍｏｌ?Ｌ～，抑制乳腺癌、前列腺癌、ＨＭＥＣ細 胞增殖的ＩＣ，。分別為７、７和３ Ｉ山ｍｏｌ?Ｌ～，可用于治 療癌癥、自身免疫性疾病、炎癥等舊引。ＣＥＰ．１３４７ （２４）為半合成的ＪＮＫ抑制劑，通過抑制上游的 ＭＬＫｓ（ｍｉｘｅｄ
ｌｉｎｅａｇｅ

作用于Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ途徑的抗腫瘤藥物 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｒａｓ合成后需經(jīng)過法尼基化反應(yīng)

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＦＴＩｓ）

定位于細胞膜，法尼基轉(zhuǎn)移酶（ＦＴａｓｅ）催化這一過 程，抑制ＦＴａｓｅ即可抑制Ｒａｓ功能。ＦＴａｓｅ被認為與 膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和肺癌的生長有關(guān)。１９９９ 年在美國上市的ａｒｇｌａｂｉｎ（１７）為第一個ＦＴＩ，用于肝 癌、乳腺癌和卵巢癌等的治療，副作用較輕。目前， ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ（Ｚａｍｅｓｔｒａ，１８）和ｌｏｎａｆａｍｉｂ（Ｓａｒａｓａｒ，１９）是 最有代表性的兩個藥物，均處于ＩＩＩ期臨床試驗，有 望在治療乳腺癌、ＣＭＬ和ＮＳＣＬＣ等方面發(fā)揮作 用舊“。體外試驗表明ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ抑制ＦｒＩ＇ａｓｅ底物
ｌａｍｉｎ Ｂ和Ｋ．ｒａｓ

Ｂ肽的ＩＣ。值分別為０．８６和７．９

ｋｉｎａｓｅｓ）而抑制ＪＮＫ通路，其抑

ｎｍｏｌ?Ｌ～，此外還能增強細胞毒藥物如長春新堿 （２０％）、阿霉素（４６％）和硼替佐米（４２％）的療效。 ｌｏｎａｆａｍｉｂ口服具有活性，在人乳腺癌細胞系中， ｌｏｎａｆａｍｉｂ能提高４．羥基他莫昔芬的抗增殖效果，并 能阻止ＭＣＦ－７細胞從Ｇ．期向Ｓ期的轉(zhuǎn)移，加速其
凋亡。

制ＭＬＫ．１、ＭＬＫ－２、ＭＬＫ－３的Ｉｃ，。值分別為３８、６４、２３ ｎｍｏｌ?Ｌ～，現(xiàn)處于ＩＩＩ期臨床研究。通過阻斷特定 的ＭＡＰＫ通路，有望為臨床治療炎癥、血栓和腫瘤 等疾病提供新的思路。 ３．３作用于ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ途徑的抗腫瘤藥物 ＰＩ一３Ｋ／Ａｋｔ信號通路具有抗細胞凋亡作用，為 一個很有希望的抗腫瘤治療靶點嵋…。ＬＹ－２９４００２ （２５）能抑制ＰＩ一３Ｋ（ＩＣ如為１０ Ｉ山ｍｏｌ?Ｌ“）、ｒｏＴＯＲ 及ＮＳＣＬＣ小鼠的腫瘤增長（６８％），且無明顯體重 減輕，在人前列腺癌小鼠模型中，給藥５０—１００ ｍｇ?ｋｇ～?ｄ。１兩周，９１％的腫瘤生長受到抑制， 且耐受性較好，２００７年進入臨床研究，用于治療前 列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和腎癌等ｎ２’３０１。Ｅｘｅｌｉｘｉｓ 公司２００７年進入臨床研究的ＸＬ．１４７和ＸＬ－７６５均 為ＰＩ．３Ｋ抑制劑，ＸＬ－７６５還抑制ｒｏＴＯＲ，臨床前研究 表明，ＸＬ－１４７具有抗乳腺癌、卵巢癌、肺癌和神經(jīng)膠 質(zhì)瘤活性，并能提高一些化療藥物和ＥＧＦＲ抑制劑 的療效¨２’”１。 Ａｋｔ抑制劑包括Ｄ．２１２６６（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ，２６）和ＸＬ． ４１８等。Ｄ－２１２６６為磷酸酯衍生物，還可作用于 ＭＡＰＫ途徑，體外實驗表明Ｄ０２１２６６能加速細胞凋 亡，可與放療協(xié)同作用阻止腫瘤生長，ＩＩ期臨床研 究用于治療前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤 等”¨。ＸＬ－４１８的Ｉ期臨床研究表明其通過抑制 Ａｋｔ而抑制腫瘤細胞的生長和對化療的耐藥性。抑

抑制了ＦＴａｓｅ的活性，Ｒａｓ還可經(jīng)ＧＧＴａｓｅ催化 發(fā)生攏牛兒烯反應(yīng)（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ）定位活化， 而ＦＴＩｓ和ＧＧＴＩｓ合用則毒性太大，因此ＦＴＩｓ作為有 前景的抗腫瘤藥物仍需進一步研究。
３．２．２

Ｒａｆ抑制劑

Ｒａｆ具有絲氨酸／蘇氨酸激酶

活性，通過磷酸化激活下游信號分子。目前進入臨 床的Ｒａｆ抑制劑有反義核苷酸和小分子抑制劑。后 者包括ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（Ｎｅｘａｖａｒ，２０），ｓｏｒａｆｅｎｉｂ為雙芳基脲 結(jié)構(gòu)，能抑制Ｒａｆ（ＩＣ∞為６ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、ＶＥＧＦＲ－２ （ＩＣ∞為９０ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、ＶＥＧＦＲ－３（ＩＣ５０為２０
ｎｍｏｌ?

Ｌ“）、ＰＤＧＦＲ母（ＩＣ５０為５７ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ｃ—ｋｉｔ（Ｉｃ５０ 為６８ ｎｍｏｌ?Ｌ。１）等多個靶點，２００５年ＦＤＡ批準用 于治療腎癌，其ＩＩＩ期臨床試驗用于治療肝細胞癌、 黑色素瘤和ＮＳＣＬＣ舊引。Ｅｘｅｌｉｘｉｓ公司的ＸＬ－２８１為 特異性Ｒａｆ抑制劑，２００７年進入Ｉ期臨床，擬在６３ 例實體瘤病人中評定其安全性、耐受性和藥動 學(xué)‘１
２。。

３．２．３

ＭＥＫ／ＭＡＰＫ抑制劑

除ＥＲＫ一１和ＥＲＫ．２

外，ＭＥＫ不再作用于其他底物，這種獨特的選擇性

萬方數(shù)據(jù) 　

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２００８，４３（４）：３２３—３３４

∥Ｎ百ＮⅨＣ『３
ＮＨ２ １８ Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ ／ＮＨ

℃ＩＩＩ

～
ｏ

ｉ Ｆ眾 ＨＸ畢
Ｆ

。群
Ｎ

ｏＭｅ

》
Ｎ 、

ｏ

２１

ＰＤ－０３２５∞１

。薩
．ｎｏ、｝≮ 、Ｎ√０
，

２７ Ｓｉｍｌｉｍｕｓ／Ｒａｐａｍｙｃｉｎ

圖３蛋白酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)（２）

制Ａｋｔ下游分子ｍＴＯＲ的雷帕霉素（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ， ｒａｐａｃａｎ，ｒａｐａｍｙｃｉｎ，２７，）及其結(jié)構(gòu)類似物ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ （ＲＡＤ－００１，Ｃｅｎｉｃａｎ）、ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ＣＣＩ－７７９，Ｔｏｒｉｓｅｌ， ２８）都已上市，用于治療器官移植排斥、腎癌等；結(jié) 構(gòu)類似物ＡＰ－２３５７３（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）也已進入ＩＩｌ期臨 床研究，有望治療腎癌、淋巴瘤和肉瘤等舊２１。 抑制上游分子ＰＩ．３Ｋ或Ａｋｔ會同時阻斷下游的 多條通路，毒副作用較大；而ｍＴＯＲ抑制劑在臨床 試驗中卻體現(xiàn)出較好的治療效果，對乳腺癌、前列腺 癌、膠質(zhì)母細胞瘤和胰腺癌等具有明顯的治療作用， 顯示出良好的開發(fā)前景口３’”１。
３．４

（ＫＵ８１２）和２０ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｋ５６２，ＭＥＧ－０１），ＩＩ期臨 床研究用于治療乳腺癌、胰腺癌、ＣＭＬ和ＮＳＣＬＣ，并 能對抗部分ｉｍａｔｉｎｉｂ耐藥的腫瘤細胞舊引。ＡＺＤ． ０５３０（３１）為５位取代的喹唑啉類結(jié)構(gòu)，能同時抑制 Ｓｒｃ和Ａｂｌ，有阻止腫瘤細胞侵襲和對抗代謝的治療 作用，用于實體瘤和血液惡性腫瘤的治療。ＫＸ２— ３９１（ＫＸＯ一１，３２）為非ＡＴＰ競爭性Ｓｒｃ抑制劑，具有 口服活性，２００７年７月進入臨床研究。Ｓｒｃ激酶抑 制劑可與Ｂｃｒ．Ａｂｌ激酶抑制劑（ｉｍａｔｉｎｉｂ）合用，對白 血病療效更明顯。
３．５

Ｂｃｒ－Ａｂｉ抑制劑

Ｓｒｃ抑制劑 Ｗｙｅｔｈ公司的一類３一氰基喹啉結(jié)構(gòu)化合物屬于

２００１年上市的ｉｍａｔｉｎｉｂ（Ｇｌｅｅｖｅｃ，Ｇｌｉｖｅｃ，３３）是 首個小分子酪氨酸激酶抑制劑，競爭性結(jié)合于酪氨 酸激酶的ＡＴＰ １２１袋中，抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ（ＩＣ５。為５０一１００ ｎｍｏｌ?Ｌ叫）及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對ＣＭＬ療效十 分顯著。但也發(fā)現(xiàn)對ｉｍａｔｉｎｉｂ耐藥的現(xiàn)象，Ｇｏｒｒｅ等 研究發(fā)現(xiàn)主要是由于Ｂｃｒ－Ａｂｌ基因突變或擴增所 致舊６｜。新型的Ｓｒｃ—Ａｂｌ雙重抑制劑如ｄａｓａｔｉｎｉｂ （Ｓｐｒｙｃｅｌ，３４）和ＳＫＩ－６０６等，均是對ｉｍａｔｉｎｉｂ耐藥的

Ｓｒｃ激酶抑制劑，化合物２９抑制Ｓｒｃ的ＩＣ∞值為
０．７８

ｎｍｏｌ?Ｌ’１（酶水平）和１３ ｎｍｏｌ?Ｌ。（細胞水
ｎｍｏｌ?

平），是目前此類結(jié)構(gòu)中活性最好的化合物之一。 ＳＫＩ－６０６（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ，３０）為Ｓｒｃ（ＩＣ５０為１．２

Ｌ。１）和Ｂｃｒ—Ａｂｌ（ＩＣ∞為２５ ｎｍｏｌ?Ｌ“）的雙重抑制 劑，抑制細胞水平Ｂｃｒ．Ａｂｌ的ＩＣ如值為５
ｎｍｏｌ?Ｌ一

萬方數(shù)據(jù) 　

茆勇軍等：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物

?３３１。

表２蛋白酪氨酸激酶抑制劑研究現(xiàn)狀（２）
名稱
Ａｒｇｌａｂｉｎ Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ／Ｓａｒａｓａｒ Ｆｔａｓｅ Ｆｔａｓｅ Ｆｔａｓｅ Ｒａｆ ＭＥＫ．１．２ ＭＥＫ．１．２ ＭＥＫ—１．２ ＭＥＫ ＭＥＫ ＭＥＫ

作用靶點

研究階段
Ｌａｕｎｃｈｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｈａｓｅ １１１ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｉｎ ｌ ９９９

開發(fā)公司
ＮｕＯｎｅｏｌｏｇｙ

Ｌａｂｓ

Ｓｃｈｅｆｉｎｇ?Ｐｉｏｕｇｈ

Ｔｉｐｉｆａｍｉｂ／Ｚａｎｅｓｔｒａ
ＸＬ－２８ｌ ＡＲＲＹ－８８６ ＣＩ—１０４０／ＰＤ－１８４３５２ ＰＤ旬３２５９０ｌ ＡＲＲＹ－７０４ ＸＬ．５１８ ＡＲ．１ １９／ＲＤＥＡ．１ １９ ＣＥＰ—１３４７

Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｆｉｚｅｒ Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ａｒｄｅａ Ｂｉｏｓｅｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｐｈａｌｏｎ Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ

Ｐｈａｓｅ Ｉ
Ｐｈａｓｅ １１１ ＰｈａＢｅ ＩＩ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ

ＪＮＫ ＪＮＫ ＪＮＫ－２
ｐ３８ Ｐ１．３Ｋ Ｐｌ－３Ｋ ＰＩ．３Ｋ．ｍＴＯＲ ｒｏＴＯＲ ｍＴＯＲ ｍＴＯＲ ｒｏＴＯＲ。ＶＥＧＦＲ

ＪＮＫ－４０ｌ／ＣＣ．４０ｌ ＸＬ旬１９
ＡＲＲＹ．７９７ ＬＹ－２９４００２ ＸＬ．１４７ ＸＬ－７６５

Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｌ¨ｎｃｈｅｄ
ｉｎ １９９９

Ｓｅｍａｆｏｒｅ
Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ

Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ／Ｒａｐａｍｙｅｉｎ
Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ／Ｃｅｒｔｉｃａｎ Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ／Ｔｏｒｉｓｅｌ ＡＰ－２３５７３／ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕＳ ＸＬ．４１８ Ｄ．２１２６６／ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ ｌｍａｔｉｎｉｂ／Ｇｌｅｅｖｅｅ ＳＫＩ－６０６／ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ ＫＸ２－３９ｌ／ＫＸＯ．１ ＸＬ．２２８

Ｗｙｅｔｈ
Ｎｏｖａｒｔｉｓ

Ｌａｕｎｃｈｅｄ ｉｎ ２００４ Ｌａｕｎｅｈｅｄ ｉｎ ２００７

Ｗｙｅｔｈ
Ａｒｉａｄ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ ＡＥｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ Ｎｏｖａｒｔｉｓ

Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｈａｓｅ Ｉ
Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｌａｕｎｅｈｅｄ ｉｎ ２００ｌ

Ａｋｔ（ＰＫＢｌ Ａｋｔ（ＰＫＢ），ＪＮＫ
Ｂｃｒ．Ａｂｌ．ＰＤＧＦＲ．ｅ－ｋ“ Ｓｒｅ．Ｂｃｒ．Ａｂｌ Ｓｒｅ Ｓｒｃ．Ａｂｌ。ＩＧＦ．１ Ｒ

ＰｈａｓｅⅡ Ｐｈａｓｅ Ｉ
Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ

Ｗｙｅｔｈ
Ｋｉｎｅｘ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ｖｅｒｔｅｘ ＰｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃＭｓ

ＶＸ－６８０／ＭＫ出５７
ＡＺＤ旬５３０ ＮＳ．１８７／ＩＮＮＯ－４０６ ＣＰ－６９０５５０ ＵＣＮ．０ｌ

Ｂｅｒ．Ａｂｌ．Ｊａｋ－２。Ｆｌｔ．３
Ｓｒｃ．Ａｂｌ Ｂｃｒ．Ａｂｌ．Ｌｙｎ

Ｐｈａｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｐｈａｓｅ

ＩＩ Ｉ ＩＩＩ

ＡｓｔｒｓＺｅｎｅｅａ Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ Ｐｆｉｚｅｒ Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ

Ｊａｋ－３
ＰＫＣ

Ｐｈａｓｅ ＩＩ

Ｂｅｒ．Ａｂｌ激酶的有效抑制劑。ｄａｓａｔｉｎｉｂ是Ｂｒｉｓｔｏｌ—
Ｍｙｅｒｓ

２００７年進入臨床研究的ＮＳ－１８７（ＩＮＮＯ－４０６，３６）是 口服的Ｂｃｒ．Ａｂｌ和Ｌｙｎ雙重抑制劑，與ｉｍａｔｉｎｉｂ結(jié)構(gòu) 類似，抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ強于ｉｍａｔｉｎｉｂ １０倍（體內(nèi)）和 ２５—５５倍（體外），抑制ＨＭＣ－１細胞增殖的ＩＣ，０為
５１ ３．６

Ｓｑｕｉｂｂ公司２００６年上市的藥物，能同時作用

于Ｂｃｒ．Ａｂｌ、Ｓｒｅ、ｃ．ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ等多個靶點，ＩＣ５０分 別為１ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｂｃｒ－Ａｂｌ）、０．５ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｓｒｃ）、
０．４ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｌｃｋ）、０．５

ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｙｅｓ）和０．２

ｎｍｏｌ?Ｌ～，有望對抗ｉｍａｔｉｎｉｂ耐藥的腫瘤¨…。 ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑 ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路的異�；罨c腫瘤、免疫相關(guān)

ｎｍｏｌ?Ｌ一（Ｆｙｎ），用于治療ｉｍａｔｉｎｉｂ耐藥的ＣＭＬ和
ＡＬＬ（ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，急性淋巴細胞白

血�。В罚＃危椋欤铮簦椋睿椋猓ǎ粒停我唬保埃�，Ｔａｓｉｇｎａ，３５）為 ｉｍａｔｉｎｉｂ結(jié)構(gòu)類似物，作用于Ｂｃｒ—Ａｂｌ、ｃ－ｋｉｔ和 ＰＤＧＦＲ等靶點，抑制Ｐｈ＋ＣＭＬ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＣＭＬ）和Ｐｈ＋ＡＬＬ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＡＬＬ）中造血 細胞增殖的Ｉｃ，。值為１２ ｎｍｏｌ?Ｌ一，抑制Ｐｈ＋ＡＬＬ 的作用比ｉｍａｔｉｎｉｂ強２０一４０倍，而且生物利用度更 好，可口服用于治療ｉｍａｔｉｎｉｂ耐藥白血病¨“，于 ２００７年１０月份獲ＦＤＡ批準上市。Ｉｎｎｏｖｉｖｅ公司

疾病的病理過程密切相關(guān)，已成為新藥發(fā)現(xiàn)及研究 的重要靶點㈣ｏ。ＪＡＫ家族有４個成員，其中Ｊａｋ一３ 激酶被認為是一個有前途的藥物靶點。ＣＰ－６９０５５０ （３７）是第１個應(yīng)用到靈長類動物的Ｊａｋ一３抑制劑， ＩＣ。值為１ ｎｍｏｌ?Ｌ～，現(xiàn)已進入ＩＩＩ期臨床，用于器 官移植排斥和風(fēng)濕的治療。ＶＸ－６８０（ＭＫ－０４５７，３８） 能作用于Ｊａｋ－２、Ｂｃｒ—Ａｂｌ和Ｆｉｔ－３，在人結(jié)腸直腸癌、 乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病和黑色素瘤細胞

萬方數(shù)據(jù) 　

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

Ｈ

Ｈ Ｎ

Ｈ Ｎ

獷ＣＮ
０

ｏ
ｏ ３５ Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ３６ ＮＳ一１ ８７，ＩＮ

Ｎｏ．４∞
Ｈ

Ｈ

ＯＨ
４０

Ｏ Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ

ＵＦ
氣 戶＝＼
ｏ
４１

Ｈ

ＣＰＳｌｌ

圖４蛋白酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)（３） 中，ＶＸ－６８０都能阻止細胞增殖、誘導(dǎo)調(diào)亡；ＩＩ期臨床 研究用于治療ＡＭＬ、結(jié)腸癌和乳腺癌等。此外，姜 黃素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ，３９）和槲皮素（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，４０）等天然 產(chǎn)物能阻斷Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ３和Ｓｔａｔ４的酪氨酸磷酸 化，用于多發(fā)性硬化癥及自身免疫疾病的治療。 ＣＰＳｌｌ（４１）、ＣＰＳ４９（４２）等反應(yīng)停類似物在多發(fā)性 骨髓瘤細胞中也可抑制ＪＡＫ／ＳＴＡＴ及ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ｈ１｜。雖然抑制ＪＡＫｓ激酶可阻斷下游的 ＳＴＡＴｓ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是特異性ＳＴＡＴｓ抑制劑可能比 特異性ＪＡＫｓ抑制劑對腫瘤的治療更為有效¨２１。 Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ等Ｈ副通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)葫蘆素Ｉ
（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ Ｉ，ＪＳＩ－１２４，４３）可有效且快速抑制Ｓｔａｔ３

更廣泛的應(yīng)用。 ４結(jié)論與展望 綜上所述，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和 增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用， 因此選擇性較高、毒副作用較小。目前已有１０多種 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，種類還很少， 主要都是酪氨酸激酶抑制劑，針對的作用靶點也很 少，在腫瘤治療中還不是主流。大多數(shù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑 制劑只是抑制腫瘤生長，不能徹底殺死腫瘤細胞，因 此，從目前的研究情況看，此類抑制劑應(yīng)與常規(guī)化 療、放療聯(lián)合以達到更好的療效。細胞含有復(fù)雜的 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即使抑制了腫瘤細胞的某些信號途 徑，另外一些途徑仍可以轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，并可能產(chǎn)生代償 性而上調(diào)，影響治療效果，所以，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗

介導(dǎo)的基因表達。隨著ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作 用機制的進一步闡明，以此為靶點的藥物有望取得

萬方數(shù)據(jù) 　

茆勇軍等：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物

?３３３?

腫瘤策略也應(yīng)該多途徑、多靶點聯(lián)合用藥，可能會取 得更好的效果，從長期用藥著眼，采用聯(lián)合療法也可 以降低抗藥性。 在抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抗腫瘤成為常規(guī)治療手段之 前，還有大量的問題有待研究。如ｉｍａｔｉｎｉｂ、 ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ的抗藥性和副反應(yīng)是亟待解決的 問題，這也促使人們努力尋找新的藥物和治療方法。 另外，細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路十分復(fù)雜，對細胞內(nèi)多條通路的 阻斷能否提高抗癌療效ｒ值得人們思索和探討。 ＥＧＦＲ表達水平是否與療效相關(guān)？為什么ＶＥＧＦＲ 抑制劑單獨使用和聯(lián)合其他化療藥物使用臨床療效 有顯著差別Ⅲ１ ７長期使用該類抑制劑應(yīng)如何實施， 是否仍能保持不易耐藥的特點？對于此類作用于生 理靶點的藥物是否需要采用新的研究步驟和臨床最 終研究目的（ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｅｎｄ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ４４ｌ：４２４—４３０．

ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，

［８］

Ｓｕｍｍｙ ＪＭ，Ｇａｌｌｉｃｋ ＧＥ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ＳＲＣ ｒｅｃｌａｉｍｓ
ｃｅｎｔｅｒ

ｔｕｍｏｒｓ：

ｓｔａｇｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，

１２：１３９８—１４０１．

［９］

Ｓｃｈｅｎｏｎｅ

Ｓ，Ｍａｎｅｔｔｉ

Ｆ．Ｂｏｔｔａ

Ｍ．Ｓｒｃ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａｎｄ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ
２１２８．

Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ，２００７，１３：２１１８—

［１０］ Ｗｅｉｓｂｅｒｇ
Ｓｅｃｏｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

Ｅ，Ｍａｎｌｅｙ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ

ＰＷ，Ｃｏｗａｎ－Ｊａｃｏｂ ｏｆ

ＳＷ，ｅｔ
ｆｏｒ

ａ１． ｔｈｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ＢＣＲ—ＡＢＬ

ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ

［Ｊ］．Ｎａｔ ［１１］
Ｍｕｒｒａｙ
ｏｕｔｐｕｔ

Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７：３４５—３５６．

ＰＪ．Ｔｈｅ ＪＡＫ—ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ：ｉｎｐｕｔ ａｎｄ

ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：２６２３—

２６２９．

［１２］ Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｖ５［ＤＢ／ＯＬ］．ｈｎｐ：／／２０３．１５６．２１４．
１５０／ｃｉｔｒｉｘ／ｎｆｕｓｅｌ７／ｆｒａｍｅｓｅｔ．ａｓｐ．２００７—１２－３０．

ｐｏｉｎｔｓ）？酪氨酸激酶抑制
［１３］

劑與放療、化療藥物的應(yīng)用順序等問題，都有待于進 一步研究。發(fā)現(xiàn)和確認更有效的生物靶點、提高選 擇性和預(yù)后評價仍然是重要的課題Ｈ“。酪氨酸激 酶抑制劑應(yīng)用于臨床的時間不長，它們的遠期療效 及安全性如何，尚缺少有說服力的資料。當然，從細 胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究開發(fā)抗腫瘤藥物是未來一段時 間內(nèi)的熱點，充滿了艱辛、機遇和挑戰(zhàn)，隨著人們對 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的認識日益深入，為合理設(shè)計抑 制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物提供了理論基礎(chǔ)，也有助于為人類 戰(zhàn)勝腫瘤明確方向。

Ｋａｍａｔｈ Ｓ，Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ ＪＫ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲ ａｎｄ ＨＥＲ?２
ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ

ｃａｎｃｅｒ

ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｍｅｄ ［１４］
Ｓｃａｈｒｉｔｉ Ｍ，Ｂａｓｅｌｇａ

Ｒｅｓ Ｂｅｙ，２００６，２６：５６９—５９４． Ｊ．Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ：ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１２：５２６８—５２７２．

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

［１５］

Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ

Ｆ，Ｂｉａｎｃｏ

Ｒ，Ｃａｐｕｔｏ

Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｆａｃｔｏｒ ｃｅｉｌｓ ｆａｃｔｏｒ

ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＺＤ６４７４，ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｔｏ

ｃａｎｃｅｒ

ｗｉｔｈ

ａｃｑｕｉｒｅｄ

ａｎｔｉｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ】．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，１０：７８４—

７９３．

［１６］ Ｗｅｄｇｅ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ

ＳＲ，

Ｋｅｎｄｒｅｗ

Ｊ，Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ

ＬＦ，ｅｔ

ａ１．

ＡＺＤ２１７１：ａ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ。ｖａｓｃｕｌａｒ

［１］Ｔａｎｇ

ＺＹ．Ｍｏｄｅｒｎ

Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（現(xiàn)代腫瘤學(xué)）［Ｍ］．２ｎｄ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ

ｒｏｃｅｐｔｏｒ－２

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｓ，

ｅｄ．Ｓｈａｎｇｈａｉ：Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００３：２０２—２２３．

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ２００５．６５：４３８９—４４００．

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

［２］Ｈｕａｎｇ ＷＬ，Ｚｈｕ

ＸＦ．Ｓｉｇｎａｌ

Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，

［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ’８
２００５：１５１—１９９．

［１７］

Ｒｅｉｄ

Ａ，Ｖｉｄａｌ

Ｌ，Ｓｈａｗ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ｏｆ

ＥｒｂＢｌ（ＥＧＦＲ／ＨＥＲｌ）ａｎｄ ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）［Ｊ］．
ＪＳ，Ｅｎｇｌｉｓｈ ＪＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｒｕｇ Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。２００７，４３：４８１—４８９．

［３］Ｓｅｂｏｌｔ—Ｌｅｏｐｏｌｄ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ

ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ

ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，

［１８］

Ｎａｕｍｏｖａ Ｅ，Ｕｂｅｚｉｏ Ｐ，Ｇａｒｏｆａｌｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ＳＵ６６６８，ａ

４４１：４５７—４６２．

［４］Ｚｈｕ

ＸＦ，Ｌｉｕ ＺＣ，Ｚｅｎｇ ＹＸ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ

ｋｉｎａｓｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ?

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｃａｕｓｉｎｇ

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ

ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ａｃｔｓ Ｐｈａｒｍ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｓｉｎ（藥學(xué)學(xué)報），２００２，３７：２２９—２３４．
ＭＬ，Ｊｉａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｔｈｅ

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１２：１８３９一１８４９．

［５］Ｄｅｎｇ ＸＱ，Ｘｉａｎｇ
ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ

［１９］

Ｃｈａｕｄｈａｒｙ ＮＩ，Ｒｏｔｈ ＰＤＧＦ，ＶＥＧＦ ａｎｄ

ＧＪ，Ｈｉｌｂｅｒｇ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ＦＧＦ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ
ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ

ｏｆ

ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍ

ＡＴＰ—ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｆｉｂｒｏｓｉｓ

［Ｊ］．Ａｃｔａ
１２３６．

Ｓｉｎ（藥學(xué)學(xué)報），２００７，４２：１２３２一 ［２０］

［Ｊ］．Ｅｕｒ

Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２００７，２９：９７６—９８５． Ｂ，Ｈｏｒｓｆｉｅｌｄ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ

Ｔｈｏｍａｓ ＡＬ，Ｍｏｒｇａｎ

［６］Ｌｉｅｂｍａｎｎ
ｐｅｐｔｉｄｅ

Ｃ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ

ｏｆ

ＭＡＰ

ｋｉｎａｓｅ ａｃｆｉｖｉｔｙ

ｂｙ ｏｆ

ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ ｉｎ ｏｆ ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｃｌｉｎ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ

ｐａｔｈｗａｙ：ｐａｒａｄｉｇｍｓ

ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ ［７］Ｓｈａｗ
ＲＪ，Ｃａｎｔｌｅｙ

Ｓｉｇｎａｌ，２００１，１３：７７７—７８５．

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ

ＬＣ．Ｒａｓ，ＰＩ（３）Ｋ ａｎｄ ｒｏＴＯＲ

Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３：４１６２—４１７１．

萬方數(shù)據(jù) 　

?３３４?

藥學(xué)學(xué)報Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８．４３（４）：３２３—３３４

［２ｌ】Ｉｎａｉ

Ｔ，Ｍａｎｃｕｓｏ Ｍ，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ

Ｈ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ

［３４］Ｚｈｅｎｇ

ＨＹ，Ｈｕ

ＪＤ，Ｚｈｅｎｇ ＺＨ，ｅｔ ａ１．Ｅｍｏｄｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ

ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
ｃａｎｃｅｒ ｃａｕｓｅｓ

ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ

ｌｅｕｋｅｍｉｃ ＨＬ－６０ ｃｅｌｌｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌ

Ｉｏｓ８ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎｓ．ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
ａｐｐｅａｒａｎｃｅ

ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍ

Ｓｉｎ（藥學(xué)學(xué)報），

ｏｆ

ｔｕｍｏｒ

ｖｅｓｓｅｌｓ，ａｎｄ

ｏｆ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ

２００７。４２：１１４２—１１４６．

ｇｈｏｓｔｓ［Ｊ］．Ａｍ ［２２］Ｒｏｓｅｎ

Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００４．１６５：３５—５２． Ｒ，Ｍｕｌａｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ， ｏｒａｌ ｓｏｌｉｄ

［３５］Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ ＤＨ，Ｗｕ

Ｂ，Ｙｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｒｃ
ａ

ＬＳ，Ｋｕｒｚｒｏｃｋ

ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ

ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ

４一［（２，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－

ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｍｕｈｉｋｉｎａｓｅ

ＡＭＧ７０６，ａｎ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ

５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］－７?ｆｕｒｙｌ一３一ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅｓ ［Ｊ１．Ｊ ［３６］Ｇｏｒｒｅ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ。２００６．４９：７８６８—７８７６． Ｍ，Ｅｌｌｗｏｏｄ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｃｒ?Ａｂｌ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ

ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ ［２３］Ｗｏｎｇ

Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７。２５：２３６９—２３７６．

ＭＥ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ
ｔｏ

ＫＫ．ＨＫＩ－２７２ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｇｅｎｅ

ＳＴｌ５７ １
ｏｒ

ｃａｎｃｅｒ

ｔｈｅｒａｐｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ

Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３：４５９３—４５９６．

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００ １，２９３：

［２４］Ｙｏｕｎｅｓ

ＭＮ，Ｙａｚｉｃｉ

ＹＤ，Ｋｉｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆｏｒ ｔｈｅ

８７６—８８０．

ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

［３７］Ｓｅｈｅｎｏｎｅ

Ｓ，Ｍａｎｅｔｔｉ Ｆ，Ｂｏｔｔｓ Ｍ．Ｌａｓｔ ｆｉｎｄｉｎｇｓ

ｏｎ

ｄｕａｌ Ｂｅｙ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ＮＶＰ?ＡＥＥ７８８

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｂｌ ａｎｄ Ｓｒｃ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ—ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｍｉｎｉ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｔｈｙｒｏｉｄ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，７：１９１—２０１．

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。２００６。１２：３４２５—３４３４．

［３８］ｙｏｎ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ＫＩＴ

Ｍｅｈｒｅｎ

Ｍ．Ｂｅｙｏｎｄ ｉｍａｔｉｎｉｂ：ｓｅｃｏｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｏｆ

ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ｃ．

［２５］Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ
ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ １７３—１８２．

兒．

Ｆａｒｎｅｓｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ

ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ

Ｒｅｖ，２００７，２１：

ｓｔｒｏｍａｌ ３０—３４．

ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ．２００６，６：

［２６］Ｒｅｕｔｅｒ ＣＷ，Ｍｏｒｇａｎ
ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ＭＡ，ＧｒＯｎｗａｌｄ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ

［３９］Ｊａｂｂｏｕｒ
ｅｍｅｒｇｉｎｇ

Ｅ，Ｃｏｎｅｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ＪＥ，Ｇｉｌｅｓ ＦＪ，ｅｔ

ａ１．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ

ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）?ｒｅｃｅｐｔｏｒ－
Ｊ Ｕｒｏｌ，

ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ

ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ

ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ

［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１０９：２１７１—２１８１． ［４０］Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ
ＬＡ，Ｌｉｏｎｇｕｅ Ｃ，Ｌｅｗｉｓ ＲＳ。ｅｔ ａ１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｊａｋ??Ｓｔａｔ?－Ｓｏｃｓ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ

２００７．２５：５９—７２．

［２７］Ｋｏｈｎｏ

Ｍ，Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ Ｊ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｃａｎｃｅｒ

ｔｈｅ

ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ

ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ２００—２１１．

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｎ

Ｍｅｄ，２００６，３８：

ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ ［４１］Ｋｕｍａｒ Ｓ，Ｒａｊｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｔＷＯ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，４４：２４９７—２５０６．

Ｎ。Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｍｙｅｌｏｍａ ｎｏｖｅｌ Ｎ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｎｄ ｔｅｔｒａｆｌｏｕｒｉｎａｔｅｄ

［２８］Ｍａ

ＦＹ，Ｆｌａｎｃ ＲＳ，Ｔｅｓｃｈ ＧＨ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｒｏｌｅ

ｆｏｒ ｃ－Ｊｕｎ ａｍｉｎｏ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｂｕｌａｒ ｃｅｌｌ

ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ １２６１．

ａｎａｌｏｇｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００５，１９：１２５３—

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ

Ａｍ

Ｓｏｅ

Ｎｅｐｈｒｏｌ，

２００７，１８：４７２—４８４．

［４２］Ｂａｆｌｏｎ

ＢＥ，Ｋａｒｒａｓ ａｎｄ ｉｎ

ＪＧ，Ｍｕｒｐｈｙ ｏｆ

ＴＦ。ｅｔ

ａ１．Ｓｉｇｎａｌ

［２９］Ｖｉｖａｎｃｏ

Ｉ，Ｓａｗｙｅｒｓ ＣＬ．Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｎｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ｈｕｍａｎ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ

ａｃｔｉｖａｔｏｒ

ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３（ＳＴＡＴ３）
ＳＴＡＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ＡＫＴ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．Ｎａｔ

Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，

ｐｒｏｓｔａｔｅ

ｃａｎｃｅｒ：ｄｉｒｅｃｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒ

２００２，２：４８９—５０１．

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ｉｎ

ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ

［３０］Ｄｒｕｇｓ ［３１］ｄｅ

ｍｏｖｉｎｇ ｉｎｔｏ

ｔｈｅ

ｃｌｉｎｉｃ［ＥＢ／ＯＬ］．２００７：１—３９．

Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００４，３：１Ｉ一２０．

ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｅｈｅｒ．ｅｏｍ．２００７－１２－２０． ｌａ Ｐｅｎａ Ｌ，Ｂｕｒｇａｎ

［４３］Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ

ＭＡ，Ｓｕｎ

Ｊ，Ｃａｎｔｏｒ Ａ。ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｉ）。ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ／

ＷＥ。Ｃａｒｔｅｒ ＤＪ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｎｏｔ

ＪＳＩ一１２４（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ

Ａｋｔ ｂｙ ｔｈｅ ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ ｄｏｅｓ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａ

ｅｎｈａｎｃｅ

ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ
ｐｏｔｅｎｔ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ

ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ

ａｇａｉｎｓｔ

Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００６，５：１５０４—１５１０．

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓ ｉｎ

ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

［３２］ＭａｃＫｅｎｚｉｅ

ＡＲ，

ｖｏｎ

Ｍｅｈｒｅｎ

Ｍ．

Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ

ｏｆ

Ｒｅｓ，２００３，６３：１２７０—１２７９．

ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ
一ｐｒｅｓｅｎｔ

ｏｆ

ｒａｐａｍｙｃｉｎ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ｓａｒｃｏｍａ－

［４４］Ｓｃｈｅｎｏｎｅ
ａｇｅｎｔｓ：ａｎ

Ｓ，Ｂｏｎｄａｖａｌｌｉ ｕｐｄａｔｅ
ｏｎ

Ｆ，Ｂｏｔｔｓ

Ｍ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ＶＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａｎｄ

ｆｕｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ

Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ

Ｔｈｅｒ，

ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ

２００７。７：１１４５—１１５４．

［Ｊ］．Ｃｕｒｒ ［４５］Ｄｕｄｓ

Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２４９５—２５１６．

［３３】Ｍａｒｔｅｌｌｉ
ｔｈｅ ｏｆ

ＡＭ。Ｔａｚｚａｒｉ ＰＬ，Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔｉ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｔａｒｇｅｔ

ＤＧ，Ｊａｉｎ

ＲＫ，Ｗｉｌｌｅｒｔ ＣＧ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｅｓ：ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｐｈ０８ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ／ｍａｍｍａｌｉａｎ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｍｏｄｕｌｅ
ｔｏ

ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔｈｉｓ ｎｏｖｅｌ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｏｌｉｄ ２００７。２５：４０３３—４０４２．

ｍｏｄａｌｉｔｙ

ｆｏｒ

ａｃｕｔｅ

ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ

ｌｅｕｋｅｍｉａ

ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，

ｔｈｅｒａｐｙ：ｆｒｏｍ ｂｅｎｃｈ

ｂｅｄｓｉｄｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ

Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ。

２００７．１４：２００９—２０２３．

萬方數(shù)據(jù) 　

蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物
作者： 作者單位： 刊名： 英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次數(shù)： 茆勇軍， 李海泓， 李劍峰， 沈敬山， MAO Yong-jun， LI Hai-hong， LI Jian-feng， SHEN Jing-shan 茆勇軍,李劍峰,沈敬山,MAO Yong-jun,LI Jian-feng,SHEN Jing-shan(中國科學(xué)院,上海藥 物研究所,上海,201203)， 李海泓,LI Hai-hong(上海特化醫(yī)藥科技有限公司,上海,201209) 藥學(xué)學(xué)報 ACTA PHARMACEUTICA SINICA 2008,43(4) 14次

參考文獻(45條) 1.Tang ZY 現(xiàn)代腫瘤學(xué) 2003 2.Huang WL;Zhu XF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 2005 3.Sebolt-Leopold JS;English JM Mechanisms of drug inhibition of signalling molecules[外文期刊] 2006(7092) 4.Zhu XF;Liu ZC;Zeng YX Tyrosine kinase receptormediated signal transduction and cancer treatment 2002 5.Deng XQ;Xiang ML;Jia R Progress in the design of selective ATP-competitive kinase inhibitors[期刊 論文]-藥學(xué)學(xué)報 2007(12) 6.Liebmann C Regulation of MAP kinase activity by peptide receptor signalling pathway:paradigms of multiplicity[外文期刊] 2001 7.Shaw RJ;Cantley LC Ras,PI (3)K and Mtor signaling controls tumour cell growth[外文期刊] 2006(7092) 8.Summy JM;Gallick GE Treatment for advanced tumors:SRC reclaims center stage[外文期刊] 2006 9.Schenone S;Manetti F;Botta M Src inhibitors and angiogenesis[外文期刊] 2007(21) 10.Weisberg E;Manley PW;Cowan-Jacob SW Second generation inhibitors of BCR-ABL for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukemia[外文期刊] 2007 11.Murray PJ The JAK-STAT signaling pathway:input and output integration 2007 12.Pharmaprojects V5 2007 13.Kamath S;Buolamwini JK Targeting EGFR and HER-2 receptor tyrosine kinases for cancer drug discovery and development[外文期刊] 2006(5) 14.Scahriti M;Baselga J The epidermal growth factor receptor pathway:a model for targeted therapy[外 文期刊] 2006(18) 15.Ciardiello F;Bianeo R;Caputo R Antitumor activity of ZD6474,a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,in human cancer cells with acquired resistance to antiepidermal growth factor receptor therapy[外文期刊] 2004(2) 16.Wedge SR;Kendrew J;Hennequin LF AZD2171:a highly potent,orally bioavailable,vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer[外文期刊] 2005 17.Reid A;Vidal L;Shaw H Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu)[外文期刊] 2007 18.Naumova E;Ubezio P;Garofalo A The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668,a receptor tyrosine kinase inhibitor,causing apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis[外文期刊] 2006(6)

19.Chaudhary NI;Roth GJ;Hilberg F Inhibition of PDGF,VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis[外 文期刊] 2007 20.Thomas AL;Morgan B;Horsfield MA Phase Ⅰ study of the safety,tolerability,pharmacokinetics,and pharmacodynamics of PTK787/ZK222584 administered twice daily in patients with advanced cancer[外文期 刊] 2005 21.Inai T;Mancuso M;Hashizume H Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations,regression of tumor vessels,and appearance of basement membrane ghosts[外文期刊] 2004(1) 22.Rosen LS;Kurzrock R;Mulay M Safety,pharmacokinetics,and efficacy of AMG706,an oral muhikinase inhibitor,in patients with advanced solid tumors[外文期刊] 2007 23.Wong KK HKI-272 in non-small cell lung cancer[外文期刊] 2007 24.Younes MN;Yazici YD;Kim S Dual epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor inhibition with NVP-AEE788 for the treatment of aggressive follicular thyroid cancer [外文期刊] 2006 25.Harousseau JL Farnesyhransferase inhibitors in hematologic malignancies[外文期刊] 2007(4) 26.Reuter CW;Morgan MA;Gruwald V Targeting vascular endothelial growth factor (VEGF)receptorsignaling in renal cell carcinoma[外文期刊] 2007(1) 27.Kohno M;Pouyssegur J Targeting the ERK signaling pathway in cancer therapy[外文期刊] 2006(3) 28.Ma FY;Flanc RS;Tesch GH A pathogenic role for c-Jun amino-terminal kinase signaling in renal fibrosis and tubular cell apoptosis[外文期刊] 2007 29.Vivanco I;Sawyers CL The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer[外文期刊] 2002 30.Drugs moving into the clinic 2007 31.de la Pena L;Bnrgan WE;Carter DJ Inhibition of Akt by the alkylphospholipid perifosine does not enhance the radiosensitivity of human glioma cells[外文期刊] 2006 32.MacKenzie AR;yon Mehren M Mechanisms of mammalian target of rapamyein inhibition in sarcoma:present and future[外文期刊] 2007(8) 33.Martelli AM;Tazzari PL;Evangelisti C Targeting the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamyein module for acute myelogenous leukemia therapy:from bench to bedside 2007 34.Zheng HY;Hu JD;Zheng ZH Emodin induces leukemic HL-60 cells apoptosis probably by inhibiting Akt signal pathway[期刊論文]-藥學(xué)學(xué)報 2007(11) 35.Boschelli DH;Wu B;Ye F Synthesis and Src kinase inhibitory activity of a series of 4-[(2,4dichloro-5-methoxyphenyl) amino]-7-furyl-3-quinolinecarbonitriles[外文期刊] 2006(26) 36.Gorre ME;Mohammed M;Ellwood K Clinical resistance to STI571 cancer therapy caused by Bcr-Abl gene mutation or amplification[外文期刊] 2001 37.Schenone S;Manetti F;Botta M Last findings on dual inhibitors of Abl and Sre tyrosine-kinases 2007 38.von Mehren M Beyond imatinib:second generation cKIT inhibitors for the management of gastrointestinal stromal tumors[外文期刊] 2006

39.Jabbour E;Cortes JE;Giles FJ Current and emerging treatment options in chronic myeloid leukemia [外文期刊] 2007 40.O'Sullivan LA;Liongue C;Lewis RS Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease[外文期刊] 2007(10) 41.Kumar S;Raje N;Hideshima T Antimyeloma activity of two novel N-substituted and tetraflourinated thalidomide analogs[外文期刊] 2005(7) 42.Barton BE;Karras JG;Murphy TF Signal transducer and activator of transcription3 (STAT3) activation in prostate cancer:direct STAT3 inhibition induces apoptosis in prostate cancer lines 2004 43.Blaskovich MA;Sun J;Cantor A Discovery of JSI-124 (Cucurbitacin Ⅰ),a selective Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway inhibitor with potent antitumor activity against human and routine cancer cells in mice[外文期刊] 2003 44.Schenone S;Bondavalli F;Botts M Antiangiogenic agents:an update on small molecule VEGFR inhibitors 2007 45.Duda DG;Jain RK;Willett CG Antiangiogenics:the potential role of integrating this novel treatment modality with chemoradiation for solid cancers[外文期刊] 2007

本文讀者也讀過(2條) 1. 彭珧.張怡軒.鄭更新.PENG Yao.ZHANG Yi-xuan.ZHENG Geng-xin 新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的研 究進展[期刊論文]-沈陽藥科大學(xué)學(xué)報2007,24(7) 2. 朱孝峰.劉宗潮.曾益新 酪氨酸激酶受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤治療[期刊論文]-藥學(xué)學(xué)報2002,37(3)

引證文獻(14條) 1.嚴家菊.劉靖.張首國.溫曉雪.王林 以c-met為靶點的酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[期刊論文]-國際藥學(xué)研究雜 志 2012(3) 2.黃莊霖 喹唑啉結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑研究進展[期刊論文]-海峽藥學(xué) 2011(10) 3.許鵬飛.張春桃 甲磺酸伊馬替尼合成新工藝[期刊論文]-科技傳播 2010(23) 4.張鳴號.李桂忠.曹軍 氧化苦參堿對膿毒癥大鼠肺組織JAK/STAT信號通路的影響[期刊論文]-中國中藥雜志 2010(1) 5.何瓊瓊.肖旭賢.馮德云.程瑞雪.鄭暉.李波 HCV NS3對人肝細胞磷酸化酪氨酸相關(guān)蛋白表達的影響[期刊論文]-中 國普通外科雜志 2008(7) 6.孫時華.嚴富華.姜建軍.毛興梅 索拉非尼對腎癌786-O細胞株體外培養(yǎng)的增殖抑制作用[期刊論文]-浙江醫(yī)學(xué) 2010(4) 7.劉靖.王林.楊曉明 多靶點蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[期刊論文]-國際藥學(xué)研究雜志 2009(3) 8.許嬌紅.游育紅.許建華 酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[期刊論文]-海峽藥學(xué) 2010(7) 9.張洋.劉春平.李元 表皮生長因子受體酪氨酸激酶的克隆表達和酶抑制劑篩選模型的構(gòu)建[期刊論文]-中國生物工 程雜志 2008(10) 10.孫志鋼.王洲 STAT3與原發(fā)性食管鱗癌關(guān)系的研究進展[期刊論文]-中華腫瘤防治雜志 2010(10) 11.王共先.傅龍龍 激素非依賴性前列腺癌分子靶向治療研究進展[期刊論文]-現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志 2011(6)

12.鐘石.李有貴.陳詩.胡桂燕.計東風(fēng) 人工培養(yǎng)蛹蟲草與冬蟲夏草的主要活性成分比較[期刊論文]-蠶業(yè)科學(xué) 2009(4) 13.王蕾.唐其柱.周恒.田青.甘文云 小鼠自身免疫性心肌炎CXCR3的表達及染料木黃酮的干預(yù)作用[期刊論文]-重慶 醫(yī)學(xué) 2010(4) 14.孟凡華.劉長瑞.李法新.朱桂啟.趙海慧.邱紅霞.趙陰環(huán) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者磷脂酶C-γ1與磷脂酶C-γ2表達的 研究[期刊論文]-中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 2011(12)

本文鏈接：



  本文關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。