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談激酶新型1，3，，4-噻二唑衍生物作為FAK抑制劑的設計、合成和生物活性評價論文下載中心

論文導讀：

摘要：細胞的生長失控在肺部組織中發(fā)生就會形成肺癌。肺癌是癌癥致死的首要理由。多種理由可導致肺癌,最常見的是長期暴露于吸煙環(huán)境,約85%的肺癌與此有關,遺傳因素、空氣污染等也是導致肺癌的重要因素。約46%的肺癌患者確診時,癌細胞已經(jīng)轉移。傳統(tǒng)癌癥療法在轉移性的癌癥上方法不多,迫切需要針對轉移性癌細胞,尋找新的治療對策,治愈包括肺癌在內(nèi)的各種癌癥。隨著分子生物學的不斷進展,許多抗癌的新靶點被挖掘出來并被不斷的深入探討,黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)就是其中一種。它是一種廣泛分布的非受體酪氨酸蛋白激酶,因位于細胞黏附位點——黏著斑而得名,包括整合素、生長因子和細胞因子受體等細胞表面受體都從其作為信號傳導的主要媒介。大量探討表明,FAK的激活會對多種不同的細胞行為產(chǎn)生影響,在腫瘤細胞擴散的附著、遷移、侵襲等歷程中發(fā)揮關鍵意義。這些功能特性表明,FAK可能在推動腫瘤發(fā)生和轉移中發(fā)揮關鍵意義。這使得FAK成為抗腫瘤治療(包括晚期肺癌)的理想靶點之1,3,4-噻二唑雜環(huán)因其“特效”被廣泛用于各種治療藥物的設計開發(fā)中。稍早的探討表明,含有1,3,4-噻二唑雜環(huán)的化合物具有多種生物活性,如抗癌,抗菌,抗病毒等,多種含1,3,4-噻二唑環(huán)結構的化合物已被證實具有良好的抗癌活性。沒食子酸是一種多羥基酚類化合物,其衍生物具有廣泛的生物活性。其中,抗癌活性的機理已有多人探討,基本途徑是明顯誘導活性氧(ROS)的產(chǎn)生,激活ROS介導的細胞凋亡信號通路。在此基礎上,為了得到具有更好的FAK抑制活性的化合物,我們借助分子對接辦法(Molecular docking)設計合成了一系列含3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺結構的1,3,4-噻二唑類衍生物,期望目標化合物中含有的噻二唑結構及沒食子酰結構能夠使其具有良好的抗癌活性。進一步對這系列化合物的藥物活性進行了初步篩選,對其構效聯(lián)系進行了初步的評估探討,并測試了它們的FAK抑制活性。體外抗增殖活性測試我們選擇了人肺癌細胞株(A549)和人乳腺癌細胞株(MCF-7)。實驗結果表明,多數(shù)化合物具有良好的抗增殖活性,相對MCF-7而言,目標化合物對A549的抑制效果更佳。其中化合物6l具有最強的抑制活性,其對A549和MCF-7的IC50值分別為0.72±0.04μM和1.32±0.08μM,好于陽性對照Staurosporine (IC50分別為1.18土0.14μM及2.07±0.13μM)。為進一步研究目標化合物可能意義機制,我們測試了化合物的FAK抑制活性,其中化合物61的抑制活性亦較好(IC50值為7.34±0.63μM),這表明目標化合物的抗癌活性可能是通過抑制FAK的活性來實現(xiàn)的。同時也說明化合物61可能是篩選FAK抑制劑良好的先導化合物。 關鍵詞：肺癌