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基因治療藥物輸遞系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢_李燕

2013;40(10)李燕,等：基因治療藥物輸遞系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

·999·

瓶頸一：

復合物在血液中不穩(wěn)定半壽期短

瓶頸二：

復合物主動靶向性差

瓶頸三：逃離內涵體

避免基因藥物降解

血清蛋白

靜脈給藥

靶器官

復合物

形成

基因藥物載體

逃離內涵體

內涵體

DNA解脫

入核

基因表達

溶酶體

蛋白質

細胞核

Fig.1Schematicdiagramofbarriersassociatedwithgenedelivery

圖1

基因治療藥物輸遞的瓶頸示意圖

1病毒載體輸遞系統(tǒng)

病毒載體是一種常用于分子生物學的工具，可以將遺傳物質轉入細胞．病毒載體是通過轉換方式完成基因轉移，即以病毒為載體，將基因治療藥物通過基因重組技術，組裝于病毒上，通過這種重組病毒去感染宿主細胞，從而使基因治療藥物在宿主細胞內表達，達到治療疾病的目的．目前，較常使用的病毒載體主要包括：逆轉錄病毒載體(retrovirus)、慢病毒載體(lentivirus)、腺病毒載體(adenovirus)和腺病毒相關病毒載體(adeno-associatedvirus)等．其中，逆轉錄病毒載體和腺病毒載體應用較為廣泛[4－5]．世界首個獲準上市的由深圳賽百諾基因技術有限公司研制的基因治療藥物“今又生”，是由正常人腫瘤抑制基因p53和改構的5型腺病毒基因重組而成的，其利用腺病毒載體將基因治療藥物p53傳遞進入靶細胞發(fā)揮治療作用，目前，該載體已治療數(shù)千名國內外癌癥患者．Follenzi等[6]采用慢病毒載體負載DNA，結果發(fā)現(xiàn)慢病毒載體在體內可以有效地將DNA分子運送到肝細胞并且進行高效表達．Chaudhary等[7]采用修飾后的腺病毒相關病毒載體負載小干擾RNA用于轉染哺乳動物細胞，修飾后的腺病毒相關病毒載體可以有效地將小干擾RNA輸遞到HeLaS3細胞中，有效地降低了HeLaS3細胞中p53和半胱天冬酶8(caspase8)的表達．病毒載體輸遞系統(tǒng)對大多數(shù)靶細胞具有很高的轉染效率，一般可以達到90%以

上，在基因治療中占有一定優(yōu)勢．然而，在應用中發(fā)現(xiàn)，病毒載體存在很多弊�。篴．負載量低，，特異性和靶向性不強；b．安全性差，可能因隨機插入宿主細胞基因而引起基因失活、重組以及癌基因激活；c．很難實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)[8－9]．以上缺點給病毒載體的實際應用帶來很大障礙．

2非病毒載體輸遞系統(tǒng)

非病毒載體輸遞系統(tǒng)由于具有低毒、低免疫反應、靶向性和易于組裝等優(yōu)點，已經(jīng)成為當今基因治療領域里一個新的研究熱點[10]．非病毒載體主要包括脂質體(liposomes)、聚合物(polymers)以及樹狀大分子(dendrimers)等．

2.1脂質體

脂質體是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結構，每層均為類脂雙分子膜，構成雙分子層的類脂其親水性的頭部形成膜的內外表面，而親脂性的尾部處于膜的中間．脂質體分為中性脂質體、陰離子脂質體和陽離子脂質體．在基因治療應用中，中性脂質體和陰離子脂質體與基因治療藥物作用較為簡單，主要是通過親水包覆作用．然而，中性脂質體間缺乏排斥作用，極易聚集．陰離子脂質體由于表面帶有負電荷，導致其基因治療藥物包埋率低，脂膜融合效率差，以上缺點使得二者應用受到很大限制[11]．目前，在基因治療領域里應用較為廣泛的是陽離子脂質體．

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