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基因治療藥物輸遞系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢_李燕

2013;40(10)李燕,等：基因治療藥物輸遞系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

·999·

瓶頸一：

復(fù)合物在血液中不穩(wěn)定半壽期短

瓶頸二：

復(fù)合物主動靶向性差

瓶頸三：逃離內(nèi)涵體

避免基因藥物降解

血清蛋白

靜脈給藥

靶器官

復(fù)合物

形成

基因藥物載體

逃離內(nèi)涵體

內(nèi)涵體

DNA解脫

入核

基因表達(dá)

溶酶體

蛋白質(zhì)

細(xì)胞核

Fig.1Schematicdiagramofbarriersassociatedwithgenedelivery

圖1

基因治療藥物輸遞的瓶頸示意圖

1病毒載體輸遞系統(tǒng)

病毒載體是一種常用于分子生物學(xué)的工具，可以將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入細(xì)胞．病毒載體是通過轉(zhuǎn)換方式完成基因轉(zhuǎn)移，即以病毒為載體，將基因治療藥物通過基因重組技術(shù)，組裝于病毒上，通過這種重組病毒去感染宿主細(xì)胞，從而使基因治療藥物在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，達(dá)到治療疾病的目的．目前，較常使用的病毒載體主要包括：逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(retrovirus)、慢病毒載體(lentivirus)、腺病毒載體(adenovirus)和腺病毒相關(guān)病毒載體(adeno-associatedvirus)等．其中，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和腺病毒載體應(yīng)用較為廣泛[4－5]．世界首個獲準(zhǔn)上市的由深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司研制的基因治療藥物“今又生”，是由正常人腫瘤抑制基因p53和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成的，其利用腺病毒載體將基因治療藥物p53傳遞進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮治療作用，目前，該載體已治療數(shù)千名國內(nèi)外癌癥患者．Follenzi等[6]采用慢病毒載體負(fù)載DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢病毒載體在體內(nèi)可以有效地將DNA分子運送到肝細(xì)胞并且進(jìn)行高效表達(dá)．Chaudhary等[7]采用修飾后的腺病毒相關(guān)病毒載體負(fù)載小干擾RNA用于轉(zhuǎn)染哺乳動物細(xì)胞，修飾后的腺病毒相關(guān)病毒載體可以有效地將小干擾RNA輸遞到HeLaS3細(xì)胞中，有效地降低了HeLaS3細(xì)胞中p53和半胱天冬酶8(caspase8)的表達(dá)．病毒載體輸遞系統(tǒng)對大多數(shù)靶細(xì)胞具有很高的轉(zhuǎn)染效率，一般可以達(dá)到90%以

上，在基因治療中占有一定優(yōu)勢．然而，在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，病毒載體存在很多弊�。篴．負(fù)載量低，，特異性和靶向性不強(qiáng)；b．安全性差，可能因隨機(jī)插入宿主細(xì)胞基因而引起基因失活、重組以及癌基因激活；c．很難實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)[8－9]．以上缺點給病毒載體的實際應(yīng)用帶來很大障礙．

2非病毒載體輸遞系統(tǒng)

非病毒載體輸遞系統(tǒng)由于具有低毒、低免疫反應(yīng)、靶向性和易于組裝等優(yōu)點，已經(jīng)成為當(dāng)今基因治療領(lǐng)域里一個新的研究熱點[10]．非病毒載體主要包括脂質(zhì)體(liposomes)、聚合物(polymers)以及樹狀大分子(dendrimers)等．

2.1脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結(jié)構(gòu)，每層均為類脂雙分子膜，構(gòu)成雙分子層的類脂其親水性的頭部形成膜的內(nèi)外表面，而親脂性的尾部處于膜的中間．脂質(zhì)體分為中性脂質(zhì)體、陰離子脂質(zhì)體和陽離子脂質(zhì)體．在基因治療應(yīng)用中，中性脂質(zhì)體和陰離子脂質(zhì)體與基因治療藥物作用較為簡單，主要是通過親水包覆作用．然而，中性脂質(zhì)體間缺乏排斥作用，極易聚集．陰離子脂質(zhì)體由于表面帶有負(fù)電荷，導(dǎo)致其基因治療藥物包埋率低，脂膜融合效率差，以上缺點使得二者應(yīng)用受到很大限制[11]．目前，在基因治療領(lǐng)域里應(yīng)用較為廣泛的是陽離子脂質(zhì)體．

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