本文關鍵詞：CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《西北大學》 2009年

CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究

李拴美  

【摘要】： 目的:人細胞色素P450(CYP450)在肝臟中是含有亞鐵血紅素蛋白的超基因家族。參與大部分藥物的代謝過程,也被稱為混合功能氧化酶或單加氧酶。CYP3A被認為是人類P450家族在某些器官中最主要的功能形式。約占肝臟中總P450含量的30%,參與45%-60%常用藥物在體內的代謝轉化過程,包括氧化、過氧化或者還原等。CYP3A4和CYP3A5是肝臟和腸道中主要的CYP3A功能形式,代謝大部分相同的底物,但具有不同的代謝常數。而且由于這兩者在個體中含量的不同,因此可能具有不同的藥物代謝能力。CYP3A4亞家族中由于基因、年齡、疾病狀態(tài)等因素,酶活性之間具有明顯的個體差異,不僅表現在肝臟表達水平差異約40倍,且個體對藥物的體內代謝能力也相差10倍左右。其中,基因因素的作用約占60%-90%。目前,發(fā)現許多CYP3A4等位基因可能是造成個體間藥物代謝差異的一個重要因素。實驗目的是:通過體外的對比研究,找出CYP450 3A的CYP3A5~*1A(w]r)(野生型)和CYP3A4~*1A(WT)和CYP3A4~*3(M445T),~*4(I118V),~*17(F189S),~*18(L293P)等位基因在藥物代謝和藥物抑制中的差異,分析其差異性存在的原因。 方法:在已有的CYP3A4和CYP3A5的野生型模板情況下,利用不對稱PCR的方法在CYP3A4野生型基因中引入各等位基因的突變位點,利用酶K_(pn)Ⅰ和XhoⅠ消化產生插入片段,與含有同樣酶切位點的大腸桿菌pYES2/CT載體進行連接,然后轉化到大腸桿菌中。通過氨芐青霉素抗性標記篩選出重組子,初步鑒定后,再通過測序確認,無非同義突變后,轉化入整合有POR基因的酵母菌株中,利用半乳糖誘導重組子在酵母系統(tǒng)中進行表達,差速離心法制備得到微粒體。并用CYP3A的特異性反應:熒光底物DBF(Dibenzylfluorescein)的去甲基化和硝苯地平的氧化,進行酶動力學的分析,非線性回歸分析法計算出K_m值和V_(max)值,進而得到體外代謝的內在清除率CL_(int),以此為依據比較各重組酶的代謝差異。與此同時,使用原生型和各突變株微粒體蛋白在兩種檢測系統(tǒng)中分別對19種和6種藥物進行篩選,求出其IC_(50)值,研究藥物抑制的相互作用。 結果:釀酒酵母表達體系是CYP450酶系理想的體外表達體系。體外酶動力學和藥。物抑制的對比研究中發(fā)現:除CYP3A4~*17等位基因酶外,3A5-WT,3A4-WT,和CYP3A4~*3,~*4,~*18均能將DBF和硝苯地平代謝成相應的產物,~*17號由于活性幾乎喪失因此也無法進行后續(xù)的藥物抑制實驗。 在CYP3A4和CYP3A5的對比研究中發(fā)現:3A5-WT對DBF和硝苯地平的親和力較3A4-WT的低(K_m分別是后者的2.0和3.0倍)。3A5-WT對兩種底物的CL_(int)分別比3A4-WT降低了2倍和3倍(p0.05,n≥3)。在兩種底物的抑制實驗中,兩株野生型均能被酮康唑強烈的抑制,但是對CYP3A5-WT的抑制沒有3A4-WT的強,對前者的IC_(50)值分別是0.012和0.036μM,對后者的IC_(50)值分別是0.040和0.049μM。另外18種藥物除了那些對兩者都不存在抑制的藥物外,平均而言大部分藥物對3A5-WT的IC_(50)是對3A4-WT的4倍。 在3A4-WT與其等位基因的對比研究中:各等位基因對DBF的親和力與WT相當(K_m相近),~*3和~*18的CL_(int)分別是WT的3.1和3.8倍(p0.05),~*4僅是WT的1.3倍(p=0.1010)。各等位基因對硝苯地平的親和力均比WT低(K_m依次分別是WT的1.6、2.0和1.3倍),~*4和~*18的CL_(int)分別是WT的0.7和2.6倍(p0.05),~*3與WT相當(p=0.7676)。以DBF為底物時,藥物對WT和各等位基因的抑制程度排序為:酮康唑地爾硫卓曲格列酮舍曲林維拉帕米氟西汀大扶康奧美拉唑紅霉素來適可文迪亞泰洛平普拉固=立普陀=華法林=萬絡=辛伐他汀=西咪替汀。藥物對WT和各等位基因酶的抑制程度的排序為:~*3~*18WT~*4。以硝苯地平為底物時,藥物對WT和各等位基因的抑制程度排序為:酮康唑地爾硫卓維拉帕米大扶康西樂葆萬絡,六種藥對WT和各等位基因酶的抑制程度的排序為:WT~*18~*3~*4。針對某種藥物的具體抑制情況,3A4多態(tài)性現象依然存在,且存在明顯的底物依賴現象。氨基酸順序不同或者改變后,酶動力學特征發(fā)生明顯改變,且對藥物抑制的程度也發(fā)生了一定變化。 結論:等位基因和WT相比,氨基酸改變后,酶動力學特征與野生型有明顯差異,且對藥物抑制的程度也發(fā)生了改變。此外,本實驗成功構建了在酵母表達系統(tǒng)中高效表達CYP3A重組酶的方法,表達出的重組酶具有活性高、穩(wěn)定性好等特點。同時也建立起熒光和HPLC兩種針對于CYP3A4遺傳多態(tài)性研究的藥物篩選平臺,為進一步研究CYP450的研究奠定了良好的基礎,除可以作為一種新藥臨床前高通量篩選的方法外,而且也有助于推動臨床個體化用藥的發(fā)展。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R96
【目錄】：

中文摘要3-5

Abstract5-10

縮略語表10-11

前言11-13

第一章 文獻綜述13-44

1.1 細胞色素P450及其在藥物代謝研究中的作用13-24

1.1.1 CYP450的發(fā)現史13-14

1.1.2 CYP450的分布特征14

1.1.3 細胞色素P450的命名14-15

1.1.4 細胞色素P450的結構特征15-17

1.1.5 P450酶系的催化機制17-18

1.1.6 P450酶系的個體差異18-19

1.1.7 CYP450酶系的主要功能19-22

1.1.8 細胞色素P450的應用22-24

1.2 CYP3A4/CYP3A5其單核苷酸多態(tài)性的研究進展24-35

1.2.1 CYP3A亞家族及其分布24-25

1.2.2 CYP3A的基因結構及其表達調控25-26

1.2.3 CYP3A基因多態(tài)性及其突變頻率分布26-30

1.2.4 CYP3A與藥物代謝30-31

1.2.5 CYP3A與藥物相互作用31-33

1.2.6 CYP3A與疾病易感性33

1.2.7 3A4基因多態(tài)性的應用前景33-35

1.3 藥物代謝體外研究模型的發(fā)展35-41

1.3.1 CYP體外代謝研究體系35-36

1.3.2 CYPs代謝動力學研究36-37

1.3.3 CYP450s異源表達系統(tǒng)37-41

1.4 CYP3A4藥物檢測系統(tǒng)的發(fā)展41-42

1.5 立題背景及意義42-44

第二章 CYP3A4及CYP3A5的體外代謝差異性研究44-85

2.1 重組酶的體外構建表達和純化44-59

2.1.1 材料44-46

2.1.2 實驗方法46-53

2.1.3 實驗結果與分析53-57

2.1.4 討論57-59

2.2 重組酶的酶學分析和藥物高通量抑制試驗59-85

2.2.1 材料59-62

2.2.2 實驗方法62-68

2.2.3 實驗結果與分析68-82

2.2.4 討論82-85

第三章 重組CYP3A4酶及其四個等位基因的體外代謝差異研究85-101

3.1 重組酶的體外構建表達和純化85-90

3.1.1 材料85

3.1.2 實驗方法85-87

3.1.3 實驗結果與分析87-90

3.2 重組酶的酶學分析和藥物高通量抑制試驗90-101

3.2.1 材料90

3.2.2 實驗方法90

3.2.3 實驗結果與分析90-96

3.2.4 討論96-101

全文總結101-103

參考文獻103-109

碩士期間發(fā)表論文109-110

致謝110

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3 江楊華;人CYP2D6多態(tài)性酶的體外表達及其在藥物篩選中的應用[D];西北大學;2008年

4 門欣;人CYP2B6酵母表達系統(tǒng)的建立及其多態(tài)性在體外代謝和藥物篩選中的研究[D];西北大學;2009年

5 南李;山核桃蒲殼中生物堿的分離及異蓮心堿對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響[D];浙江大學;2012年

6 史海龍;重組人CYP2D6基因的克隆表達及其應用于藥物篩選研究的初探[D];西北大學;2007年

7 張松波;天然維生素E對CYP3A及P-糖蛋白活性影響的體內研究[D];中南大學;2007年

8 楊月珍;重組人CYP2D6的體外表達、活性研究及其在藥物篩選中的初步應用[D];西北大學;2008年

9 來碩;辛熱藥對正常及虛寒模型鼠肝代謝酶CYP3A活性及蛋白表達的影響[D];北京中醫(yī)藥大學;2009年

10 許雷;CYP450體外代謝系統(tǒng)對三種酚酸冰片酯類化合物的代謝研究[D];西北大學;2012年

  本文關鍵詞：CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：136768