本文關(guān)鍵詞：模擬失重對(duì)大鼠P-gp表達(dá)影響及藤黃酸的藥物動(dòng)力學(xué)研究

  更多相關(guān)文章： 模擬失重 P-糖蛋白 藤黃酸 藥物動(dòng)力學(xué)

【摘要】：隨著載人航天事業(yè)的不斷發(fā)展,載人航天防護(hù)已經(jīng)成為許多國(guó)家研究熱點(diǎn)�？臻g環(huán)境極其復(fù)雜,存在強(qiáng)輻射、噪聲、沖擊、高真空、微重力等對(duì)航天員健康造成嚴(yán)重?fù)p傷的特殊因素。目前各國(guó)航天局多采用訓(xùn)練與藥物相結(jié)合方式進(jìn)行空間防護(hù),近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)失重狀態(tài)下藥物動(dòng)力學(xué)的相關(guān)變化。如今采用地面用藥規(guī)律指導(dǎo)航天用藥存在安全隱患,甚至可能產(chǎn)生毒副作用。因此探究失重狀態(tài)引起藥物動(dòng)力學(xué)變化的因素及其機(jī)制顯得尤為重要。藥物動(dòng)力學(xué)的變化除了受到藥物理化性質(zhì)影響外還受到胃排空、胃腸道代謝、胃腸血流速度、藥物外排蛋白的外排作用、淋巴循環(huán)、肝藥酶代謝等因素的影響。本課題采用大鼠尾懸吊模型探究模擬失重狀態(tài)藥物外排蛋白(P-糖蛋白,P-gp)的變化,并開展P-gp特征底物---藤黃酸(GA)在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。研究結(jié)果表明,模擬失重3天、7天大鼠腦組織P-gp表達(dá)與正常重力組相比有所降低,但表達(dá)量并無(wú)顯著性差異;模擬失重14天、21天大鼠腦組織中P-gp表達(dá)與正常重力組相比表達(dá)顯著增加(p0.05),表達(dá)量與地面組相比分別增加了24%(14天組)、25%(21天組)。不論是急性應(yīng)激期還是中長(zhǎng)期模擬失重大鼠腦組織中P-gp活性均有不同程度的降低,其中僅模擬失重3天組與正常重力組相比較P-gp活性有顯著性差異(p0.05)。模擬失重14天大鼠腦組織中mdr 1基因轉(zhuǎn)錄顯著增加(p0.01),其mdr1基因轉(zhuǎn)錄量為正常重力組2.5倍,與腦組織中蛋白表達(dá)趨勢(shì)一致;模擬失重3天、7天組與正常重力組相比腦組織中mdr 1基因轉(zhuǎn)錄量分別增加了105%(p0.01)、62%(p0.05);模擬失重21天大鼠腦組織中mdr 1基因水平降低,但并無(wú)顯著性差異。在藥動(dòng)學(xué)研究中,首次建立了大鼠血漿,心、肝、脾、肺、腎和腦組織樣本及膽汁、尿液和糞便排泄樣本中GA含量測(cè)定的LC-MS/MS方法,定量準(zhǔn)確,靈敏度高,簡(jiǎn)便迅速。GA給藥后靜脈注射組AUC(0-T)為580.9±86.8μg h/L,灌胃給藥組AUC(0-T)分別為14.7±5.7μg h/L(40 mg/kg)和37.0±12.1μg h/L(80 mg/kg),生物利用度分別為0.25%(40 mg/kg)和0.32%(80 mg/kg);與低劑量灌胃給藥組GA達(dá)峰濃度Cmax3.98±0.47μg/mL及達(dá)峰時(shí)間Tmax 0.78±0.18 h相比,高劑量灌胃給藥組GA Cmax增加到98.1±33.2μg/mL,達(dá)峰時(shí)間Tmax延長(zhǎng)到0.91±0.14 h;與低劑量灌胃給藥組相比,高劑量給藥組GA在大鼠體內(nèi)生物半衰期T1/2縮短,表觀分布容積Vc減小,清除率CL降低。GA給藥后可迅速向各組織分布,其中在大鼠肝臟組織分布最多,其次是肺、腎、心臟和脾臟,腦分布最低;GA在肝和腦組織中分布隨時(shí)間增加先增加后降低,在心臟和脾臟組織中分布隨時(shí)間增加逐漸增加,GA能夠迅速在肺和腎臟組織中分布,但隨時(shí)間延長(zhǎng)分布逐漸減少。GA給藥24 h后膽汁中累積排泄量達(dá)到25.3±1.7μg,占總藥量3.16%;給藥60 h后尿液中GA累積排泄量為0.275±0.08μg;給藥后系列時(shí)間段大鼠糞便樣本中并未檢測(cè)到GA。綜上,本課題得到了模擬失重條件下的P-gp表達(dá)、活性及其mdr 1基因轉(zhuǎn)錄水平的變化規(guī)律;建立了大鼠血漿,心、肝、脾、肺、腎和腦組織及膽汁、尿液和糞便排泄樣本中GA含量測(cè)定的LC-MS/MS方法;首次得到了正常重力條件下GA在大鼠體內(nèi)的血漿藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)及不同給藥劑量的口服生物利用度數(shù)據(jù);獲取了GA在大鼠體內(nèi)的組織分布及排泄規(guī)律;GA在模擬失重大鼠體內(nèi)的相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程有待進(jìn)一步展開。
【關(guān)鍵詞】：模擬失重 P-糖蛋白 藤黃酸 藥物動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：北京理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R852.22
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-12
• 第1章 緒論12-26
• 1.1 失重對(duì)生物體的影響12-17
• 1.1.1 失重對(duì)心血管循環(huán)系統(tǒng)的影響12-15
• 1.1.1.1 失重對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能的影響12-14
• 1.1.1.2 失重對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響14-15
• 1.1.2 失重對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)影響15-17
• 1.1.2.1 失重對(duì)藥物吸收影響15-16
• 1.1.2.2 失重對(duì)藥物分布影響16
• 1.1.2.3 失重對(duì)藥物代謝和藥物排泄影響16-17
• 1.2 P-糖蛋白17-21
• 1.2.1 P-gp的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制18
• 1.2.2 P-gp對(duì)于藥物動(dòng)力學(xué)的影響18-21
• 1.2.2.1 P-gp對(duì)于藥物吸收的影響19
• 1.2.2.2 P-gp對(duì)藥物分布的影響19-20
• 1.2.2.3 P-gp對(duì)藥物代謝及排泄影響20-21
• 1.3 藤黃酸21-23
• 1.3.1 藤黃酸理化性質(zhì)21
• 1.3.2 藤黃酸與P-gp關(guān)系21-22
• 1.3.3 藤黃酸的抗腫瘤作用研究22-23
• 1.3.3.1 藤黃酸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡22-23
• 1.3.3.2 藤黃酸抑制腫瘤細(xì)胞增值周期23
• 1.4 本課題的立題依據(jù)23-26
• 1.4.1 本課題的研究目的23-24
• 1.4.2 本課題的研究?jī)?nèi)容24
• 1.4.3 本課題創(chuàng)新點(diǎn)24-26
• 第2章 實(shí)驗(yàn)部分26-40
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料26-29
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物26
• 2.1.2 Q-PCR引物序列26
• 2.1.3 藥品與試劑26-28
• 2.1.4 實(shí)驗(yàn)儀器28-29
• 2.2 模擬失重對(duì)大鼠腦組織P-gp表達(dá)的影響29-32
• 2.2.1 動(dòng)物模型的建立29
• 2.2.2 動(dòng)物處置29
• 2.2.3 蛋白提取和蛋白濃度測(cè)定29-30
• 2.2.4 Western-blot檢測(cè)蛋白含量變化30-32
• 2.3 模擬失重對(duì)大鼠腦組織P-gp活性的影響32-33
• 2.4 模擬失重對(duì)大鼠腦組織mdr 1 基因水平的影響33-35
• 2.4.1 總RNA提取及濃度測(cè)定33-34
• 2.4.2 Real-Time PCR檢測(cè)mdr 1 基因表達(dá)水平變化34-35
• 2.5 藤黃酸血漿樣品分析方法的建立35-37
• 2.5.1 色譜條件35
• 2.5.2 質(zhì)譜條件35-36
• 2.5.3 對(duì)照品溶液的制備36
• 2.5.4 分析方法的確證36-37
• 2.6 藤黃酸在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究37-38
• 2.6.1 藥液的制備37
• 2.6.2 血漿樣本的采集37-38
• 2.6.3 血漿樣本的預(yù)處理38
• 2.7 藤黃酸在大鼠體內(nèi)的組織分布研究38-39
• 2.7.1 藥液的制備38
• 2.7.2 組織樣本的采集38
• 2.7.3 組織樣本的預(yù)處理38-39
• 2.8 藤黃酸在大鼠體內(nèi)的排泄研究39-40
• 2.8.1 藥液的制備39
• 2.8.2 尿液樣本的采集39
• 2.8.3 膽汁樣本的采集39
• 2.8.4 排泄樣本的預(yù)處理39-40
• 第3章 結(jié)果與討論40-62
• 3.1 模擬失重對(duì)大鼠腦組織P-gp表達(dá)的影響40-41
• 3.2 模擬失重對(duì)大鼠腦組織P-gp活性的影響41-43
• 3.3 模擬失重對(duì)大鼠腦組織mdr 1 基因水平的影響43-45
• 3.4 藤黃酸在大鼠體內(nèi)血漿藥物動(dòng)力學(xué)研究45-53
• 3.4.1 色譜條件的選擇45
• 3.4.2 質(zhì)譜條件的選擇45-46
• 3.4.3 血漿樣本預(yù)處理方法的確定46
• 3.4.4 方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分析46-49
• 3.4.5 藤黃酸在大鼠體內(nèi)血漿藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果49-53
• 3.5 藤黃酸在大鼠體內(nèi)的組織分布研究53-57
• 3.5.1 方法學(xué)驗(yàn)證53-55
• 3.5.2 藤黃酸在大鼠體內(nèi)的組織分布結(jié)果研究55-57
• 3.6 藤黃酸在大鼠體內(nèi)排泄研究57-62
• 3.6.1 方法學(xué)驗(yàn)證57-60
• 3.6.2 藤黃酸在大鼠體內(nèi)排泄研究60-62
• 結(jié)論62-63
• 附錄63-65
• 參考文獻(xiàn)65-74
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文與研究成果清單74-75
• 致謝75

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 孟京瑞，沈羨云，，向求魯;兔模擬失重裝置的設(shè)計(jì)及其應(yīng)用[J];航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程;1996年01期

2 馮慶義,李俊峰,王天舒;水下模擬失重動(dòng)力學(xué)研究綜述[J];力學(xué)與實(shí)踐;2004年03期

3 王俊鋒;郝叢軍;劉長(zhǎng)庭;汪德生;袁明;;模擬失重時(shí)肺動(dòng)脈反應(yīng)性變化的內(nèi)皮機(jī)制研究[J];解放軍醫(yī)學(xué)雜志;2007年05期

4 高放;張立藩;黃威權(quán);孫嵐;;慢性阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體不能完全防止模擬失重大鼠血管的適應(yīng)性結(jié)構(gòu)變化[J];生理學(xué)報(bào);2007年06期

5 章燁;袁明;李婷;張瑩;劉長(zhǎng)庭;;模擬失重對(duì)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響[J];軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào);2009年01期

6 何薇薇;王愛紅;賈化平;梁會(huì)澤;周環(huán)宇;邵將;魏相東;;頭低位臥床模擬失重狀態(tài)下房室平面運(yùn)動(dòng)的定量組織速度成像[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2009年10期

7 周環(huán)宇;梁會(huì)澤;何薇薇;許永杰;魏相東;賈化平;王愛紅;;模擬失重對(duì)門靜脈血流動(dòng)力學(xué)影響的彩色多普勒超聲研究[J];中華醫(yī)學(xué)超聲雜志(電子版);2010年05期

8 韓浩倫;吳瑋;薄少軍;丁瑞英;王鴻南;;豚鼠模擬失重的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用[J];總裝備部醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào);2011年02期

9 董麗;王瓊;劉新民;楊思進(jìn);;地面模擬失重實(shí)驗(yàn)方法概況[J];中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào);2013年05期

10 王金華;模擬失重對(duì)人體作用的新方法[J];航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程;1989年01期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 孟芮;續(xù)惠云;狄升蒙;騫愛榮;商澎;;抗磁懸浮模擬失重對(duì)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的影響[A];中國(guó)空間科學(xué)學(xué)會(huì)第七次學(xué)術(shù)年會(huì)會(huì)議手冊(cè)及文集[C];2009年

2 郭云珠;尹大川;耿利強(qiáng);盧慧

本文編號(hào)：1037887