本文關(guān)鍵詞：星形膠質(zhì)細(xì)胞中腺苷和谷氨酸代謝在中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧中毒中的作用研究

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【摘要】：高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）在潛艇脫險(xiǎn)、潛水作業(yè)和臨床疾病治療中有著廣泛的用途。但是機(jī)體吸入氧分壓過高的氣體一定時(shí)程后會出現(xiàn)毒性反應(yīng)。當(dāng)氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）足夠高時(shí)，毒性反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生，并以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）功能紊亂為主要表現(xiàn)，稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性氧中毒（central nervous system acute oxygen toxicity，CNS-OT），最典型的表現(xiàn)是驚厥大發(fā)作，稱為氧驚厥。 急性氧中毒可以引起淹溺等繼發(fā)潛水事故與疾病，極大地限制了使用氧氣輕潛水裝具執(zhí)行水下軍事作戰(zhàn)任務(wù)，以及水下商業(yè)性潛水作業(yè)和科學(xué)考察等活動。近年來，國際上在對失事潛艇艇員的救援研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)吸高壓氧后再快速上浮脫險(xiǎn)，可以確保艇員的生命安全，同時(shí)也可以顯著減輕減壓病的病情及后遺癥。在此過程中，由于要在相當(dāng)于潛艇失事深度的壓力下吸氧，就有可能用到壓力很高的氧。因此，有效預(yù)防氧驚厥，以便最大限度地安全用氧，在軍事和民用潛水作業(yè)中都具有極高的應(yīng)用價(jià)值。但目前對于氧驚厥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識還十分有限，所能采取的預(yù)防措施也是很被動的，主要是限制吸氧的壓力和時(shí)程。即使是相對較為主動的預(yù)防措施——間歇吸氧，其采用的間歇暴露方案也是經(jīng)驗(yàn)性的，還需要更加充分的科學(xué)依據(jù)予以支持。因此，深入研究氧驚厥的發(fā)病機(jī)制，特別是找出與其發(fā)病直接相關(guān)的關(guān)鍵性因素，對于尋找到更好的預(yù)防措施，以及對目前所用預(yù)防措施的進(jìn)一步優(yōu)化等，都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。 近年的研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇的形成和發(fā)展過程中具有非常重要的作用。其中星形膠質(zhì)細(xì)胞對腺苷（adenosine）與谷氨酸（glutamate）的代謝調(diào)節(jié)被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性產(chǎn)生與傳播的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。 腺苷已被證明是一種效用明確的抑制性膠質(zhì)遞質(zhì)，在突觸間隙，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP可經(jīng)一系列胞外核苷酸酶（Extracelluar Nucleotidase，EN，包括E-NTPDases，E-NPPs，堿性磷酸酶和胞外5’-核苷酸酶）作用快速降解為腺苷。它與突觸前膜上A1受體（A1R）結(jié)合后可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放；與突觸后膜上A1R結(jié)合后，則可激活K+通道使突觸后神經(jīng)元超極化而阻滯興奮的傳播。與此相反，腺苷A2A受體（A2AR）被激活后，則會促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而加速癲癇發(fā)作。突觸內(nèi)的腺苷可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)中樞內(nèi)僅存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的腺苷激酶（adenosine kinase，ADK）磷酸化生成AMP，進(jìn)而生成ATP，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除突觸內(nèi)腺苷的主要途徑。 突觸前膜釋放的谷氨酸主要通過分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（Glutamate Transporter-1，GLT-1）進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)谷氨酰胺合成酶（Glutamine Synthetase，GS）轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，然后再釋放進(jìn)入突觸末梢重新生成谷氨酸。與ADK一樣，在CNS中，GS也僅存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中。 本研究旨在通過考察中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對腺苷與谷氨酸代謝有影響的一系列藥物對氧驚厥潛伏期的影響，探討星形膠質(zhì)細(xì)胞對腺苷與谷氨酸代謝的調(diào)節(jié)在氧驚厥發(fā)生中的作用。為此我們開展了以下研究工作： 1．采用高壓液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）測定了小鼠經(jīng)5ATA HBO暴露10min后腦組織勻漿中腺苷及ATP、ADP、AMP含量的變化。 2．為減小全身給藥對其他器官和組織產(chǎn)生的不利影響，我們采用側(cè)腦室注射給藥的方法，給大鼠分別注射不同劑量的腺苷，腺苷A1R選擇性激動劑（2-chloro-N6-cyclopentyladenosine, CCPA）， A1R選擇性抑制劑（1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine, DPCPX），，腺苷A2AR選擇性激動劑（5-(N-cyclopropyl)-carboxamido-adenosine, CPCA），腺苷A2AR選擇性抑制劑(5-amino-7-(2-phenylethyl)-2-(2-furyl)-pyrazolo-[4,3-c]-1,2,4-Triazolo-[1,5-c]-pyramidine,SCH58261），以及腺苷激酶抑制劑（5’-dITU），觀察了它們對氧驚厥潛伏期的影響。 3．采用側(cè)腦室注射給藥的方法，給大鼠注射不同劑量的GLT-1選擇性激動劑（Ceftriaxone）和選擇性抑制劑（dihydrokainate, DHK），觀察了它們對氧驚厥潛伏期的影響。 主要研究結(jié)果如下： 1．小鼠經(jīng)5ATA HBO暴露10min后，腦組織中腺苷含量顯著升高，而ATP含量則顯著降低，ADP、AMP含量也下降。 2．側(cè)腦室注射腺苷可以顯著延長氧驚厥潛伏期。腺苷A1R選擇性激動劑CCPA，腺苷A2AR選擇性抑制劑SCH58261也可以顯著延長氧驚厥潛伏期。 3．腺苷A1R選擇性抑制劑DPCPX，腺苷A2AR選擇性激動劑CPCA可以顯著縮短氧驚厥潛伏期。 4．腺苷激酶抑制劑5’-dITU可以顯著延長氧驚厥潛伏期。 5．GLT-1選擇性激動劑Ceftriaxone可以顯著延長氧驚厥潛伏期，選擇性抑制劑DHK可以顯著縮短氧驚厥潛伏期。
【關(guān)鍵詞】：高壓氧 中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧中毒 氧驚厥 星形膠質(zhì)細(xì)胞 腺苷 谷氨酸
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R85
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 縮略詞表11-13
• 前言13-16
• 材料和方法16-30
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果30-40
• 討論40-49
• 結(jié)論49-51
• 參考文獻(xiàn)51-55
• 綜述55-65
• 參考文獻(xiàn)60-65
• 論文發(fā)表情況65-66
• 致謝66

【參考文獻(xiàn)】

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1 張?jiān)讫?瞿少剛;;高親和力谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)和功能的研究進(jìn)展[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2014年12期

本文編號：836565