中樞神經系統(tǒng)的多巴胺轉運蛋白(DAT)與多種神經精神類疾病有關,以DAT為靶點的診斷與治療藥物的設計頗受重視。DAT示蹤藥物對帕金森病(PD)的分子影像研究具有臨床價值。本論文研制了用于DAT示蹤的放射性藥物氟[18F]-N-(2-氟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(18F-FECNT),并評價其作為PD顯像藥物的成藥性。論文主要結果如下: 設計并制備了DAT示蹤藥物18F-FECNT標記前體化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。以可卡因為起始原料,經酸性水解、分子內脫水、選擇性1,4-加成反應等過程,制備了關鍵中間體2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)托烷(CClT),并通過衍生化法完成其立體結構測定。將CClT脫去N-位甲基,再進行羥乙基化制備了新化合化物N-(2-羥乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOECClT),最后將HOECClT酯化獲得了新的18F-FECNT標記前體化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。此外,通過nor-C...

【文章頁數(shù)】：92 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1.1 多巴胺轉運蛋白概述
    1.2 多巴胺轉運蛋白(DAT)與帕金森病顯像
        1.2.1 帕金森病簡介
        1.2.2 帕金森病的顯像藥物
            1.2.2.1 多巴代謝顯像劑
            1.2.2.2 多巴胺D2 受體顯像
            1.2.2.3 囊泡單胺轉運體顯像
            1.2.2.4 多巴胺轉運蛋白顯像劑及其優(yōu)點
    1.3 多巴胺轉運蛋白靶向分子的構效關系
    1.4 用于多巴胺轉運蛋白示蹤顯像的放射性藥物研究進展
        1.4.1 用于SPECT 顯像的¹²³I 標記的DAT 顯像劑
        1.4.2 用于SPECT 顯像的^99mTc 標記的DAT 顯像劑
        1.4.3 用于PET 顯像的¹¹C 標記或¹⁸F 標記的DAT 顯像劑
    1.5 正電子發(fā)射計算機斷層(PET)成像原理
    1.6 ¹⁸F-FECNT 是理想的多巴胺轉運蛋白PET 顯像藥物
    1.7 本研究的目的、意義與研究內容
        1.7.1 本研究的目的與意義
        1.7.2 本項目的研究內容
        1.7.3 課題來源
第二章 ¹⁸F-FECNT 標記前體化合物的合成
    2.1 合成路線
    2.2 主要材料
        2.2.1 主要試劑
        2.2.2 主要儀器
    2.3 標記前體化合物MSOECNT(7)的化學合成
        2.3.1 3-羥基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2,1]辛烷-2-羧酸(1)
            2.3.1.1 合成方法與結果
            2.3.1.2 討論
        2.3.2 3-羥基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(3)
            2.3.2.1 合成方法與結果
            2.3.2.2 討論
        2.3.3 2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)托烷(4)
            2.3.3.1 合成方法與結果
            2.3.3.2 討論
        2.3.4 2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(5)
            2.3.4.1 合成方法與結果
            2.3.4.2 討論
        2.3.5 (N-(2-氟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(9)
            2.3.5.1 合成方法與結果
            2.3.5.2 討論
        2.3.6 N-(2-羥乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(6)
            2.3.6.1 合成方法與結果
            2.3.6.2 討論
        2.3.7 N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(7)的合成
            2.3.7.1 合成方法與結果
            2.3.7.2 討論
    2.4 本章小結
第三章 多巴胺轉運蛋白示蹤藥物¹⁸F-FECNT 的制備
    3.1 材料
        3.1.1 主要試劑
        3.1.2 主要儀器設備
    3.2 ¹⁸F-FECNT 的放射合成過程
        3.2.1 ¹⁸F 標記與純化
        3.2.2 放化純檢測與穩(wěn)定性研究
    3.3 結果
        3.3.1 標記產率與結構驗證
        3.3.2 ¹⁸F-FECNT 注射液的體外穩(wěn)定性研究
    3.4 討論
        3.4.1 一步法制備¹⁸F-FECNT 的優(yōu)點
        3.4.2 影響標記產率的因素
        3.4.3 最佳HPLC 分析條件的確定
    3.5 本章小結
第四章 ¹⁸F-FECNT 的臨床前主要藥效、藥理研究
    4.1 實驗材料
        4.1.1 主要試劑
        4.1.2 主要儀器
        4.1.3 實驗動物
    4.2 ¹⁸F-FECNT 的藥理與藥效學研究
        4.2.1 分配系數(shù)的測定
        4.2.2 正常ICR 小鼠腦內分布
        4.2.3 正常小鼠體內主臟器分布
        4.2.4 DAT 阻斷實驗
        4.2.5 小鼠血藥清除動力學研究
        4.2.6 6-OHDA 單側損毀PD 模型大鼠的制備
        4.2.7 放射自顯影研究
        4.2.8 安全性試驗(異常毒性)
    4.3 研究結果
        4.3.1 分配系數(shù)
        4.3.2 正常ICR 小鼠腦內分布
        4.3.3 正常ICR 小鼠體內分布
        4.3.4 腦內DAT 阻斷試驗
        4.3.5 小鼠血藥清除動力學
        4.3.6 正常及PD 模型大鼠放射自顯影
        4.3.7 安全性研究
    4.4 討論
        4.4.1 ¹⁸F-FECNT 在小鼠腦內分布及阻斷實驗
        4.4.2 ¹⁸F-FECNT 在小鼠體內主要臟器分布
        4.4.3 放射自顯影
        4.4.4 安全性研究
    4.5 本章小結
第五章 ¹⁸F-FECNT 的小動物PET 顯像研究
    5.1 材料
        5.1.1 主要試劑
        5.1.2 主要儀器
        5.1.3 實驗動物
    5.2 小動物PET 顯像
        5.2.1 6-OHDA 單側損毀PD 模型大鼠的制備
        5.2.2 小動物PET 顯像
        5.2.3 顯像結果的數(shù)據分析
    5.3 結果
        5.3.1 正常及單側PD 模型大鼠microPET 顯像
        5.3.2 動態(tài)分析
    5.4 討論
    5.5 本章小結
結論、創(chuàng)新點與展望
致謝
參考文獻
附錄：作者在攻讀博士學位期間發(fā)表的論文



本文編號：3834511