【摘要】：背景和目的創(chuàng)傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury,TBI)是由直接或間接的外力作用所致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。隨著社會(huì)發(fā)展全球TBI的發(fā)病率正在逐年增加,WH0估計(jì)到2020年為止,TBI將成為導(dǎo)致全球死亡和殘疾的第三大原因。TBI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前臨床診療主要依靠患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn),但是該診療方法具有很大的局限性因此現(xiàn)在仍然是臨床診療的難點(diǎn)。在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域TBI的主要鑒定任務(wù)是損傷程度判定和損傷時(shí)間推斷,傳統(tǒng)鑒定方法主要是根據(jù)病理形態(tài)學(xué)檢查來(lái)判斷,然而此方法的缺點(diǎn)是精確度不夠,目前還沒(méi)有較為準(zhǔn)確的判定方法因此也是法醫(yī)學(xué)鑒定的難點(diǎn)之一�；谝陨显蛏钊雽�(duì)TBI的病理生理學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入性研究,尋找可用于制定診療方案、判定損傷程度和推斷損傷時(shí)間的生物學(xué)標(biāo)志物是有重要意義的。代謝組學(xué)是近年來(lái)醫(yī)學(xué)科研研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一,可以直觀反映生物體內(nèi)的代謝物變化從而解釋機(jī)體的生理病理狀態(tài),現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用到了藥理學(xué)、基因功能組學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué),環(huán)境科學(xué)、微生物學(xué)等重要領(lǐng)域。本研究將建立大鼠顱腦損傷模型,通過(guò)超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的代謝組學(xué)方法對(duì)損傷后1h、6h、12h、24h、3d、7d、14d和對(duì)照組大鼠的腦組織和血液進(jìn)行代謝組學(xué)分析,尋找與TBI病理生理過(guò)程有密切關(guān)系,可用于顱腦損傷診斷,損傷程度判斷以及損傷時(shí)間推斷的生物標(biāo)志物研究。方法1樣本采集和處理:SPF級(jí)SD大鼠110只,雌雄不限,體重250g-300g,購(gòu)于鄭州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心許可證號(hào)。將大鼠隨機(jī)分為八組,每組8只,采用Feeney方法制備大鼠創(chuàng)傷性顱腦損傷模型,對(duì)照組除不采取打擊措施以外其他均與實(shí)驗(yàn)組保持一致,實(shí)驗(yàn)組分別于損傷后1h、6h、12h、24h、3d、7d、14d采集腦組織和血液樣本。樣本均采用有機(jī)溶劑萃取法萃取極性與非極性組分,提取上清液凍干后置于-80度冰箱以備后續(xù)檢測(cè)。2代謝組學(xué)分析:使用超高效液相色譜-四級(jí)桿-靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜對(duì)樣本的極性和非極性組分檢測(cè),得到對(duì)照組和損傷組的腦組織和血液樣本的代謝組學(xué)譜圖。將峰表數(shù)據(jù)導(dǎo)入SEVIE 2.1軟件進(jìn)行峰面積識(shí)別、峰面積對(duì)齊、基線矯正及峰面積歸一化等前處理。將實(shí)驗(yàn)組和損傷組的峰表數(shù)據(jù)導(dǎo)入OSI/SMMS尋找差異代謝物并進(jìn)行定性分析。SIMCA-P 13.0多元統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)組和損傷組大鼠的腦組織和血液樣品的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)差異,進(jìn)而篩選差異代謝物,篩選出的差異代謝物將被導(dǎo)入MetaboAnalyst數(shù)據(jù)庫(kù)分析與其相關(guān)聯(lián)的代謝通路。結(jié)果1與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組大鼠出現(xiàn)心率增快、呼吸淺快甚至短暫呼吸暫停,后自行恢復(fù)。2本研究成功構(gòu)建了顱腦損傷1h、6h、12h、24h、3d、7d、14d大鼠和對(duì)照組大鼠的腦組織和血液OPLS-DA模型,篩選并鑒定了43個(gè)差異代謝物,腦組織中有26個(gè)差異代謝物,其中14個(gè)差異代謝物含量上調(diào),12個(gè)含量下降,在血液中有17個(gè)差異代謝物,其中9個(gè)差異代謝物含量上調(diào),8個(gè)含量下降。3顱腦損傷大鼠和對(duì)照組大鼠的差異代謝物主要參與5條代謝途徑,分別是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,花生四烯酸代謝,酪氨酸代謝,精氨酸和脯氨酸代謝,嘌呤代謝。結(jié)論本研究基于超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用(UHPLC-Q Exactive)技術(shù)的代謝組學(xué)方法呈現(xiàn)了顱腦損傷1h、6h、12h、24h、3d、7d、14d七個(gè)時(shí)間點(diǎn)以及對(duì)照組的腦組織和血液代謝輪廓的詳細(xì)信息,篩選并鑒定了43個(gè)差異代謝物,其中腦組織中有26個(gè)差異代謝物,而在血液中有17個(gè)差異代謝物。本研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組大鼠相比,顱腦損傷大鼠可能存在苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,花生四烯酸代謝,酪氨酸代謝,精氨酸和脯氨酸代謝,嘌呤代謝的紊亂并與顱腦損傷的病理機(jī)制有所關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：D919
【圖文】：

圖 3.5 腦組織樣本正離子模式損傷 1 小時(shí)組和對(duì)照組的得分圖（左）、載荷圖（-400000-300000-200000-1000000100000200000300000-500000 -100000 30000012HC-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.1-0.4 -0.2 0 0.1 0.2 0.3 0.4圖 3.6 腦組織樣本正離子模式損傷 12 小時(shí)組和對(duì)照組的得分圖（左）、載荷圖20000040000060000024HC-0.10

21-500000 -100000 300000-0.4 -0.2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 腦組織樣本正離子模式損傷 12 小時(shí)組和對(duì)照組的得分圖（左）、載荷圖000000000000000000000000000000000000-400000 024HC-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10-0.2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 腦組織樣本正離子模式損傷 24 小時(shí)組和對(duì)照組的得分圖（左）、載荷圖

-0.5-0.4-0.3 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 腦組織樣本正離子模式損傷 1 小時(shí)組和對(duì)照組的得分圖（左）、載荷圖（00000000000000000000000000000-500000 -100000 30000012HC-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.1-0.4 -0.2 0 0.1 0.2 0.3 0.4XY腦組織樣本正離子模式損傷 12 小時(shí)組和對(duì)照組的得分圖（左）、載荷圖（0000024HC

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本文編號(hào)：2790490