【摘要】：背景流行病學(xué)研究顯示,接受放射治療的病人或放射事故的幸存者中,心血管疾病的發(fā)病率顯著增加。血管內(nèi)皮細(xì)胞是介導(dǎo)輻射誘導(dǎo)的心血管疾病的關(guān)鍵細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和細(xì)胞因子分泌是輻射損傷的主要急性效應(yīng),這些現(xiàn)象改變了受照機體的內(nèi)部環(huán)境,使其出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài),從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化、纖維化等慢性疾病,嚴(yán)重影響接受放射治療的病人和放射事故幸存者的預(yù)后及生活質(zhì)量。因此,了解X射線誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子機制,對于降低放射治療的副作用,提高治療和預(yù)后效果,改善放射事故存活者的生活質(zhì)量具有重要意義。Cx43蛋白是縫隙連接蛋白家族中的成員之一,主要負(fù)責(zé)細(xì)胞間小分子和信號的傳遞。大量研究表明,Cx43在心血管損傷中發(fā)揮重要作用。在肥厚性心肌病、心力衰竭以及缺血性心臟病中,Cx43的表達(dá)和分布發(fā)生變化;Cx43對血管通透性、內(nèi)皮細(xì)胞分化及血管修復(fù)、血流動力學(xué)和血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移具有調(diào)控作用。但Cx43在X射線誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用及其機制還未見報道。目的本論文旨在探討Cx43在X射線誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用及其機制。分析X射線誘導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)內(nèi)Cx43表達(dá)、分布和磷酸化的情況以及Cx43在受照細(xì)胞增殖、凋亡和焦亡中的作用,并通過研究Cx43與Panxl或鈣信號通路之間的關(guān)系,探討Cx43調(diào)控細(xì)胞焦亡的機制,為X射線輻射損傷防治方法的研究提供新的思路和潛在的作用靶點。方法1、X射線對Cx43表達(dá)、分布及磷酸化的影響。采用Western blot以及免疫熒光染色法檢測Cx43在HUVEC細(xì)胞受到不同劑量(0 Gy、5 Gy、10 Gy和20 Gy)X射線照射后,不同時間(6 h、12 h、24 h、48 h和72 h)的表達(dá)、分布以及磷酸化的變化。2、Cx43對受照HUVEC細(xì)胞增殖和凋亡的影響。采用siRNA技術(shù)對Cx43進(jìn)行沉默或轉(zhuǎn)染質(zhì)粒對Cx43進(jìn)行過表達(dá)后,CCK-8以及克隆形成實驗分別檢測受到10 Gy X射線照射后72 h和受到2.5 Gy X射線照射后14 d細(xì)胞存活的情況;采用PI-AnnexinV凋亡試劑盒檢測不同劑量(0 Gy、5 Gy、10 Gy和20 Gy)X射線照射后48 h、72 h、96 h HUVEC細(xì)胞的凋亡情況。Western blot檢測細(xì)胞受到不同劑量(0 Gy、5 Gy、10 Gy和20 Gy)X射線照射后72 h凋亡執(zhí)行分子caspase-3以及Cx43的蛋白表達(dá)水平。3、X射線誘導(dǎo)HUVEC細(xì)胞焦亡。0～20 Gy X射線照射HUVEC后6～48 h,采用Western blot法檢測細(xì)胞焦亡執(zhí)行分子caspase-1的表達(dá)及活化情況;10 Gy X射線照射細(xì)胞后72 h,采用PI-FLICA染色通過流式細(xì)胞術(shù)以及激光共聚焦顯微鏡檢測HUVEC細(xì)胞焦亡情況;采用透射電子顯微鏡檢測細(xì)胞形態(tài)變化;采用LDH檢測細(xì)胞膜破裂及細(xì)胞毒性;綜合以上指標(biāo)說明細(xì)胞焦亡狀態(tài)。4、Cx43直接調(diào)控受照HUVEC細(xì)胞焦亡。采用siRNA技術(shù)對Cx43進(jìn)行沉默以及或轉(zhuǎn)染質(zhì)粒對Cx43進(jìn)行過表達(dá)后,10 Gy X射線照射細(xì)胞后72 h,采用PI-FLICA染色通過流式細(xì)胞術(shù)以及激光共聚焦顯微鏡檢測HUVEC細(xì)胞焦亡情況;采用透射電子顯微鏡檢測細(xì)胞形態(tài)變化;采用LDH檢測細(xì)胞膜破裂及細(xì)胞毒性;10 Gy X射線照射細(xì)胞后12 h,采用Western blot方法檢測細(xì)胞焦亡執(zhí)行分子caspase-1的表達(dá)及活化情況;綜合以上指標(biāo)說明Cx43對細(xì)胞焦亡的調(diào)控作用。5、Cx43通過影響Panx1剪切調(diào)控受照HUVEC細(xì)胞焦亡。采用Western blot檢測10 Gy X射線照射后0～72 h以及0～10 Gy X射線照射后12 h細(xì)胞中cleaved Panx1的表達(dá)水平。siRNA技術(shù)對Cx43進(jìn)行沉默或轉(zhuǎn)染質(zhì)粒對Cx43進(jìn)行過表達(dá)后,Western blot檢測10 Gy X射線照射細(xì)胞后12 h cleaved Panx1表達(dá)水平。采用siRNA技術(shù)對Panx1和Cx43進(jìn)行沉默,10 Gy X射線照射后72 h采用PI-FLICA染色通過流式細(xì)胞術(shù)以及激光共聚焦顯微鏡檢測HUVEC細(xì)胞焦亡情況;采用透射電子顯微鏡檢測細(xì)胞形態(tài)變化;采用LDH檢測細(xì)胞膜破裂及細(xì)胞毒性;10 Gy X射線照射細(xì)胞后12 h,采用Western blot方法檢測細(xì)胞焦亡執(zhí)行分子caspase-1的表達(dá)及活化情況;綜合以上指標(biāo)說明Cx43通過影響Panx1調(diào)控受照細(xì)胞焦亡。6、Cx43通過影響受照HUVEC細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控細(xì)胞焦亡。采用Fluo-4/AM染色利用流式細(xì)胞術(shù)以及激光共聚焦顯微鏡檢測受10 Gy X射線照射后0～72 h以及0～20 Gy X射線照射后12 h細(xì)胞內(nèi)鈣濃度變化。siRNA技術(shù)對Cx43進(jìn)行沉默或轉(zhuǎn)染質(zhì)粒對Cx43進(jìn)行過表達(dá)后,采用Fluo-4/AM檢測10 Gy X射線照射細(xì)胞后12 h細(xì)胞內(nèi)鈣變化。采用siRNA技術(shù)對Cx43進(jìn)行沉默的同時,采用鈣抑制劑BAPTA/AM、2-APB和Nifedipine分別對細(xì)胞內(nèi)鈣進(jìn)行抑制,采用PI-FLICA染色利用流式細(xì)胞術(shù)以及激光共聚焦顯微鏡檢測HUVEC細(xì)胞焦亡情況;采用透射電子顯微鏡檢測細(xì)胞形態(tài)變化;采用LDH檢測細(xì)胞膜破裂及細(xì)胞毒性;10 Gy X射線照射細(xì)胞后12 h,采用Western blot方法檢測細(xì)胞焦亡執(zhí)行分子caspase-1的表達(dá)及活化情況;綜合以上指標(biāo)說明Cx43通過影響受照細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控細(xì)胞焦亡。結(jié)果1、X射線照射抑制HUVEC細(xì)胞中Cx43的表達(dá),并影響其分布和磷酸化。10 Gy X射線照射后6～72 h,HUVEC細(xì)胞中Cx43表達(dá)量降低,且在照射后12 h時,Cx43的表達(dá)隨照射劑量的增加而降低。5 Gy、10 Gy、20 Gy X射線照射后24 h,HUVEC細(xì)胞中Cx43分布由細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)移入核及核周,照射后48 h Cx43的Ser368位點磷酸化水平升高并且隨劑量增加而增加。2、Cx43對受照HUVEC細(xì)胞增殖和凋亡的影響:(1)Cx43促進(jìn)受照HUVEC細(xì)胞增殖。0～20 Gy X射線照射后72 h,HUVEC細(xì)胞存活率隨照射劑量增加而降低。10 Gy X射線照射后72 h,Cx43過表達(dá)組存活率明顯高于空載體組,受到2.5 Gy X射線照射后,HUVEC細(xì)胞的14 d存活率有增高趨勢;10 Gy X射線照射后72 h,Cx43沉默組的增殖和受到2.5 Gy X射線照射后HUVEC細(xì)胞的14 d存活率均明顯低于無意序列組(即沉默組的陰性對照組)。(2)Cx43抑制受照HUVEC細(xì)胞凋亡。10 Gy X射線照后48～96 h HUVEC細(xì)胞凋亡增加并且受照后72 h在0～20 Gy呈現(xiàn)劑量依賴性。0～20 Gy X射線照射72 h后,Cx43表達(dá)隨劑量增加而降低,cleaved caspase-3表達(dá)隨劑量增加而增高。Cx43沉默組HUVEC細(xì)胞早期凋亡及晚期凋亡細(xì)胞比例明顯高于無意義序列組;Cx43過表達(dá)組HUVEC細(xì)胞早期凋亡及晚期凋亡細(xì)胞比例明顯低于空載體組;Cx43沉默組較無意義序列組cleaved caspase-3表達(dá)增強而過表達(dá)組低于空載體組。3、X射線誘導(dǎo)HUVEC細(xì)胞焦亡。10 Gy X射線照射后6～48 h,cleaved caspase-1表達(dá)量增高,在照射后12 h表達(dá)量隨照射劑量增加而增加;X射線照射后72 h,FLICA染色在10Gy組增強,PI-active caspase-1染色比例增高,細(xì)胞出現(xiàn)脹裂死亡形態(tài)特征,細(xì)胞外液中LDH水平增高。4、Cx43抑制受照HUVEC細(xì)胞焦亡。10Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后72 h,Cx43過表達(dá)組與空載體組相比,焦亡細(xì)胞百分率明顯降低,FLICA染色降低,細(xì)胞外液的LDH水平降低;10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,Cx43過表達(dá)組與空載體組相比,cleaved caspase-1的表達(dá)水平降低。相反,10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后72h,Cx43沉默組與無意序列組相比,焦亡細(xì)胞百分率明顯升高,FLICA染色增強,細(xì)胞外液的LDH水平升高;10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,Cx43沉默組與無意序列組相比,cleaved caspase-1的表達(dá)水平增加。5、Cx43通過抑制Panx1剪切降低受照HUVEC細(xì)胞焦亡。10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12～72 h cleaved Panx1的表達(dá)增加,在0～10 Gy照射后12 h呈現(xiàn)隨照射劑量增加表達(dá)增加的劑量效應(yīng)關(guān)系。10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后72 h,Panx1沉默組與無意序列組相比,焦亡細(xì)胞百分率降低,細(xì)胞外液LDH水平降低;10Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,cleaved caspase-1的表達(dá)水平降低。10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,Cx43過表達(dá)后cleaved Panx1降低而Cx43沉默可以增加cleaved Panx1的表達(dá)。當(dāng)同時沉默Panx1和Cx43后,Panx1和Cx43雙沉默組與Cx43單獨沉默組相比,10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后72 h,焦亡細(xì)胞百分率降低,FLICA染色降低,細(xì)胞外液LDH水平降低,10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,cleaved caspase-1的表達(dá)水平降低。6、Cx43通過抑制受照HUVEC細(xì)胞內(nèi)鈣降低細(xì)胞焦亡。10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后0～12 h,細(xì)胞內(nèi)鈣明顯增加,且在12 h達(dá)到最大值,在12 h細(xì)胞內(nèi)鈣濃度隨照射劑量(0 Gy,2.5 Gy,5 Gy,10 Gy,20 Gy)增加而增加。10Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,Cx43過表達(dá)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣增加,而Cx43沉默可以增加內(nèi)鈣濃度。10Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后72 h,使用鈣抑制劑BAPTA/AM,2-APB,Nifedipine組與DMSO溶劑對照組相比,有效抑制了細(xì)胞內(nèi)鈣增加,同時焦亡細(xì)胞百分率明顯降低,細(xì)胞外液的LDH水平降低;10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,鈣抑制劑BAPTA/AM,2-APB,Nifedipine與DMSO溶劑對照組相比,cleaved caspase-1的表達(dá)水平降低。當(dāng)同時沉默Cx43以及使用鈣抑制劑時,三種鈣抑制劑均可以緩解由于Cx43沉默后導(dǎo)致的細(xì)胞焦亡增加。10 Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后72 h,Cx43沉默+鈣抑制劑組與Cx43單獨沉默組相比,焦亡細(xì)胞百分率降低,細(xì)胞外液LDH水平降低;10Gy X射線照射HUVEC細(xì)胞后12 h,cleaved caspase-1的表達(dá)水平降低。結(jié)論1、X射線照射導(dǎo)致HUVEC細(xì)胞內(nèi)Cx43 Ser368位點磷酸化,促進(jìn)Cx43表達(dá)水平降低和分布變化。2、Cx43可促進(jìn)X射線照射后HUVEC細(xì)胞增殖,抑制其凋亡,其調(diào)控細(xì)胞凋亡的機制與抑制caspase-3的活化有關(guān)。3、X射線照射誘導(dǎo)HUVEC細(xì)胞焦亡。4、Cx43通過抑制焦亡關(guān)鍵分子caspase-1的活化或Panx1剪切降低受照HUVEC細(xì)胞焦亡。5、Cx43通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣增加,降低受照細(xì)胞焦亡。
【學(xué)位授予單位】：中國疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R818
【圖文】：

打孔蛋白（Ｇａｓｄｅｒｍｉｎ）活化，在細(xì)胞膜表面形成小孔［１８５］，破壞細(xì)胞的離子梯度，導(dǎo)致滲逡逑透壓增加，細(xì)胞腫脹和破裂，同時，胞質(zhì)內(nèi)容物及細(xì)胞炎癥因子通過孔隙釋放至胞外（如逡逑圖３所示）。逡逑Ｃａｓｐａｓｅ－１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ邋ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ逡逑Ｔｏｘｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ逡逑Ｂ．邋ａｎｔｈｒａｃｉｓ邐ＰＡＭＰｓ邋＆邋ＤＡＭＰｓ邋Ｓ．邋Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ邐ｄｓＤＮＡ邐ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ逡逑ｏｆ邋Ｒｈｏ邋ＧＴＰａｓｅｓ逡逑１邐ｉ邐Ｉ邐ｉ邐ｉ逡逑Ｑ邋ＮＬＲＰＩｂ邐ＮＬＲＰ３邐Ｐ邋ＮＬＲＣ４邐＾邋ＡＩＭ２邐＇Ｐｙｒｉｎ逡逑ｇ邐＾邐｜＞ＥＫ７邋ｐ邋ＱＮＡＩＰｓ逡逑Ａ：邐丨N：：逡逑Ｉ邐１邐？邋0邋邐１邐１逡逑Ａｃｔｉｖｅ邋Ｃａｓｐａｓｅ－１逡逑Ｘ邐）！邐Ｌ逡逑廠］逡逑ｉ邐＼邐ｉ邐ｉ逡逑Ｃ＝Ｘ）邐ｏ逡逑Ｇａｓｄｅｒｍｉｎ邋Ｄ邋Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ邐Ｐｒｏ－ＩＬ－１ｐ邋ＵＰ逡逑Ｐｒｏ－ＩＬ－１８邋ＩＬ１８逡逑Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ邐邐｜逡逑0邋ｏ逡逑ｏ逡逑圖３．細(xì)胞焦亡分子機制示意圖［１８６］逡逑３．３細(xì)胞焦亡經(jīng)典通路相關(guān)分子逡逑３．３．１邐ＴＬＲｓ逡逑Ｔｏｌｌ樣受體（ＴＬＲｓ）可以識別病原相關(guān)分子模式（ＰＡＭＰｓ），位于細(xì)胞表面或胞內(nèi)體，逡逑啟動相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括轉(zhuǎn)錄因子ＮＦ－ｋＢ和ＭＡＰＫｓ通路，這些通路的激活反過來又逡逑導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，如干擾素ａ／卩、ＴＮＦ和ＩＬ－６［１８７］。逡逑３．３．２邐ＮＬＲｓ逡逑ＮＯＤ樣受體（ＮＬＲｓ）含有２０個以上的亞群［１８８］

細(xì)胞焦亡過程中炎癥小體結(jié)構(gòu)示意圖[[193]

的非經(jīng)典通路逡逑ｃａｓｐａｓｅ－１介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡經(jīng)典通路外，在細(xì)胞受到細(xì)菌感染時，細(xì)ＰＳ）可以引發(fā)細(xì)胞發(fā)生焦亡的非經(jīng)典通路。在這一通路傳導(dǎo)過程中，Ｌｅ－４／５／ｌｌ，而不需要通過炎癥小體介導(dǎo)ｃａｓｐａｓｅ－１的激活；在通路使Ｇａｓｄｅｒｍｉｎ蛋白剪切，使其對細(xì)胞膜的打孔功能激活，最終導(dǎo)致幾種死亡類型的區(qū)別逡逑可以通過截然不同的生物化學(xué)途徑，產(chǎn)生不同的形態(tài)和生理結(jié)果（胞凋亡是目前研究最多的細(xì)胞程序性死亡過程，又名Ｉ型細(xì)胞程序化的ｃａｓｐａｓｅ家族成員裂解細(xì)胞基質(zhì)完成，典型的細(xì)胞凋亡形態(tài)包括，ＤＮＡ斷裂以及凋亡小體的形成等，形成的凋亡小體，可在體內(nèi)亡過。這一過途的調(diào)：源

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5 王東陽;一種新的PGRN結(jié)合蛋白-FAM76B蛋白的功能研究[D];陜西師范大學(xué);2015年

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7 張蕊;線粒體轉(zhuǎn)錄因子A對腫瘤細(xì)胞輻射敏感性的影響及相關(guān)機制研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2019年

8 牛坤偉;BAP31對T細(xì)胞發(fā)育及其功能影響的研究[D];東北大學(xué);2017年

9 何雨珂;抑制性受體TIGIT對NK細(xì)胞“教育”的調(diào)控作用[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2017年

10 王海萍;新型敏化劑DVDMS聲動力抗腫瘤實驗研究[D];陜西師范大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鄭帥;利用光聲和熒光成像技術(shù)在體內(nèi)追蹤染料標(biāo)記的T細(xì)胞在疾病部位的免疫活動[D];廈門大學(xué);2018年

2 姜璐;Brd4抑制劑JQ1對化療藥物DOX殺傷腫瘤細(xì)胞的增敏效應(yīng)[D];廈門大學(xué);2017年

3 張運超;四溴雙酚A對人體正常肝細(xì)胞（L02）的毒性作用及機理[D];華東理工大學(xué);2019年

4 謝佳汛;p53影響偽狂犬病毒在PK-15細(xì)胞中復(fù)制的研究[D];廣西大學(xué);2018年

5 邢月曉;基于核磁共振代謝組學(xué)的大黃素對HepG2細(xì)胞抗癌活性研究[D];南京理工大學(xué);2018年

6 朱亞男;LncRNA Lincpint影響T2DM小鼠胰島β細(xì)胞功能損傷的初步研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

7 李明月;腫瘤細(xì)胞中PRMT5和PRMT1調(diào)控CFLAR_L的分子機制[D];山東大學(xué);2018年

8 田冰;索拉非尼聯(lián)用貝沙羅汀對原發(fā)性肝癌的協(xié)同抑制作用及機制研究[D];山東大學(xué);2018年

9 朱振浩;微環(huán)境中MDSCs異常分化與腫瘤細(xì)胞OXA藥物反應(yīng)的關(guān)聯(lián)及機制初探[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

10 張在利;MCMV誘導(dǎo)鼠T細(xì)胞淋巴瘤EL4細(xì)胞凋亡及其作用機制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號：2765355