【摘要】：隨著工業(yè)及核技術(shù)的迅猛發(fā)展,全球范圍內(nèi)都不同程度地出現(xiàn)了環(huán)境污染問題,如重金屬、多環(huán)芳香烴碳?xì)浠衔锖头派湫晕廴镜?不僅表現(xiàn)在職業(yè)接觸人群中,而且可因環(huán)境污染,通過食物鏈途徑進(jìn)入人體。有關(guān)環(huán)境因子的骨效應(yīng)研究,以往關(guān)注并不多。但近年,環(huán)境因子尤其是重金屬包括非放射性重金屬(如鎘、鉛等)和放射性重金屬(如鈾、鍶-90等),一旦進(jìn)入機(jī)體后將主要蓄積在骨骼和腎臟,可能通過對骨骼的直接作用,或通過對腎臟-骨骼的間接作用,引起骨損傷效應(yīng),美國、歐盟和發(fā)展中國家均對此問題引起了較廣泛的關(guān)注,尤其是多種環(huán)境污染因子同時存在時的聯(lián)合生物效應(yīng)研究更是一個難點問題,至今尚無相應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)。目前,有關(guān)環(huán)境鎘污雜致腎-骨損傷效應(yīng)已引起了廣泛關(guān)注,而大劑量電離輻射可引起放射性骨壞死等并發(fā)癥,但有關(guān)鎘與電離輻射聯(lián)合作用對骨代謝和骨礦鹽損傷效應(yīng)研究尚未深入開展,本研究探討了鎘與電離輻射聯(lián)合作用致骨損傷效應(yīng)的病理生理特點及相關(guān)作用機(jī)制。 本研究從動物實驗及體外實驗兩個層面,觀察鎘聯(lián)合電離輻射暴露對骨的生物效應(yīng)以及可能機(jī)制,為評價鎘與電離輻射復(fù)合污染對人體健康危害提供理論依據(jù)。本研究通過皮下注射對大鼠染鎘,并給予大鼠體外單次Y射線照射,從骨量、骨生物力學(xué)、骨形態(tài)、骨代謝標(biāo)志物等,探討鎘聯(lián)合Y射線對骨和腎臟的生物效應(yīng)；同時,結(jié)合體外細(xì)胞實驗,研究鎘聯(lián)合Y射線對體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生物學(xué)功能及相關(guān)基因表達(dá)的影響,以探討鎘聯(lián)合γ射線所致骨損傷效應(yīng)的可能機(jī)制。 動物整體研究結(jié)果表明：血鎘含量與染鎘劑量呈線性關(guān)系,可較好反映染鎘劑量的變化,而γ射線單次全身照射并不改變血鎘含量的變化趨勢。骨鎘蓄積量也隨染鎘劑量呈線性上升,γ射線照射未改變低、中劑量染鎘大鼠骨鎘蓄積量的變化趨勢,但高劑量染鎘+照射組的骨鎘蓄積量較單純?nèi)炬k組明顯升高。染鎘后12周,大鼠腰椎BMD呈下降趨勢,尤其是中劑量和高劑量染鎘大鼠腰椎BMD下降明顯(P0.01),而2Gy的γ射線單次全身照射對鎘致骨密度的下降幅度并無明顯影響。此外,大鼠骨生物力學(xué)性能包括腰椎壓縮最大載荷、抗壓強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度以及股骨三點彎最大載荷等指標(biāo)均隨染鎘劑量逐漸下降,且高劑量鎘聯(lián)合Y射線照射時骨生物力學(xué)指標(biāo)下降更為明顯,其中腰椎力學(xué)性能指標(biāo)變化較股骨更為敏感。對骨形成和骨吸收功能指標(biāo)的分析結(jié)果表明,染鎘大鼠的骨形成功能抑制(ALP和OC隨染鎘劑量而呈線性下降)、骨吸收功能亢進(jìn)(血清TRACP5b隨染鎘劑量而呈線性增加),而鎘與γ射線聯(lián)合暴露對骨代謝功能的影響表現(xiàn)為聯(lián)合作用,且明顯早于對骨密度和骨生物力學(xué)性能的影響作用。對腎臟相關(guān)指標(biāo)分析表明,染鎘組、染鎘+照射組大鼠的尿總蛋白及UNAG(尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶)均明顯升高,且染鎘+照射組大鼠的尿總蛋白、UNAG水平明顯高于單純?nèi)炬k組；此外,染鎘大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞空泡化、壞死,而鎘聯(lián)合γ射線后對近端腎小管損傷更明顯。因此,鎘暴露對大鼠骨量、骨機(jī)械性能、骨形態(tài)及骨代謝指標(biāo)等均產(chǎn)生明顯的損傷作用,而電離輻射聯(lián)合鎘暴露對大鼠骨量、骨機(jī)械性能、骨形態(tài)及骨代謝的損傷呈一定程度的復(fù)合相加作用。同時,鎘暴露對腎臟的損傷及其與電離輻射的聯(lián)合作用可進(jìn)一步加劇骨代謝及其骨礦鹽的損傷效應(yīng),可能是鎘聯(lián)合丫射線暴露致骨損傷協(xié)同效應(yīng)的重要機(jī)制,而聯(lián)合暴露時鎘在骨骼蓄積量的增加,也可進(jìn)一步加劇其對骨組織的損傷效應(yīng)。 細(xì)胞體外研究結(jié)果表明,低劑量鎘作用后成骨細(xì)胞的增殖能力、ALP活性及凋亡率并無明顯變化,而聯(lián)合γ射線照射后,低劑量鎘即能明顯降低成骨細(xì)胞的增殖能力和ALP活性,并增加細(xì)胞凋亡率；中劑量和高劑量鎘聯(lián)合γ射線作用于成骨細(xì)胞后,對成骨細(xì)胞增殖能力、ALP活性及礦化能力下降的協(xié)同作用更加明顯。同時,鎘和電離輻射聯(lián)合暴露組成骨細(xì)胞OC和ALP基因表達(dá)較對照組、單純照射組及單純?nèi)炬k組明顯下調(diào)；成骨細(xì)胞染鎘后caspase3基因表達(dá)明顯上調(diào),而照射聯(lián)合染鎘暴露后成骨細(xì)胞caspase3基因表達(dá)上調(diào)作用更加明顯。因此,電離輻射與重金屬離子鎘聯(lián)合暴露后可加劇鎘對成骨細(xì)胞的損傷效應(yīng)。此外,鎘作用可致RAW264.7細(xì)胞經(jīng)RANKL誘導(dǎo)的TRACP(+)破骨細(xì)胞數(shù)量明顯增加,而電離輻射聯(lián)合鎘作用后TRACP(+)破骨細(xì)胞數(shù)量增加明顯多于單獨染鎘組。 綜上所述,鎘和γ射線可對骨骼產(chǎn)生一定的損傷作用,表現(xiàn)為骨量和骨生物力學(xué)性能下降,骨形態(tài)改變,并可致骨形成功能抑制、骨吸收功能亢進(jìn),而鎘聯(lián)合γ射線對鎘在靶器官(骨骼)蓄積量、腎結(jié)構(gòu)和功能損傷,以及骨損傷效應(yīng)均表現(xiàn)為協(xié)同損傷效應(yīng)。進(jìn)一步的體外研究結(jié)果證明,鎘和γ射線均可對骨細(xì)胞產(chǎn)生直接作用,表現(xiàn)為成骨細(xì)胞凋亡增加、體外成骨能力下降以及破骨細(xì)胞功能的過度活躍,并同樣表現(xiàn)為協(xié)同損傷效應(yīng),可能是鎘聯(lián)合電離輻射致骨損傷協(xié)同效應(yīng)的重要機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R818
【圖文】：

大鼠的血鎘濃度隨著染鎘劑量的增加而明顯升高，呈線性關(guān)系，而染鎘+照射聯(lián)合暴露組大鼠的血鎘濃度與單純?nèi)炬k組大鼠比較并無明顯差異（圖1-1)。30001■ Cd2500- ? Cd+2.0Gy2000- ,1500-■0m 1000-500-■入0-— . , , r0.0 0.5 1.0 1.5Cd concentration (mg/kg bw)圖1-1鎘聯(lián)合Y射線與血鎘的關(guān)系Figure 1-1 BCd of rats after Cd combined with y-irradiation exposure3.2.2尿鎘隨著染鎘劑量的增加，大鼠的尿鎘含量明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05)：尤其是高劑量染鎘和高劑量染鎘+照射聯(lián)合暴露大鼠的尿鎘含量急劇升高，可能是由于高劑量染鎘時大鼠的腎功能損傷可致尿鎘排泄加�。▓D1-2)。但染鎘+照射聯(lián)合暴露組與單純?nèi)炬k組比較，尿鎘含量無明顯差異。2500]2000 - ■ Cd1500- ? Cd+2.0Gy j1000- y"a? ^ J500- Z1 ZI 10: /〕5-0.0 0.5 1.0 1.5Cd concentration (mg/kg bw)16

隨染鎘劑量增加而上升。同樣的，染鎘+照射聯(lián)合暴露組大鼠的腎臟鎘含量與單純?nèi)炬k大鼠比較無差異（圖1-3)。300「 -■-Cd? Cd+2 .OGy^ 15 200 - 二0 ‘ ‘ ‘0.0 0.5 1.0 1.5Cd concentration {ing/kg bw)\圖1-3鎘聯(lián)合Y射線與腎臟鎘含量的關(guān)系Figure 1-3 Cd in kidney of rats after Cd combined with y-irradiation exposure3.2.4骨組織鎘含量對大鼠骨組織中鎘含量進(jìn)行了測定（圖1-4)。結(jié)果表明：各實驗組大鼠骨組織鎘含量均明顯高于對照組，并隨染鎘劑量增加而上升。低、中劑量染鎘+照射聯(lián)合暴露大鼠的骨組織鎘含量與單純?nèi)炬k組比較無明顯差異，但高劑量染鎘+照射聯(lián)合暴露大鼠的骨組織鎘含量明顯高于單純?nèi)炬k大鼠（P=0.003)，提示電離福射暴露可能改變鎘在骨組織中的分布和蓄積。17

3.2.4骨組織鎘含量對大鼠骨組織中鎘含量進(jìn)行了測定（圖1-4)。結(jié)果表明：各實驗組大鼠骨組織鎘含量均明顯高于對照組，并隨染鎘劑量增加而上升。低、中劑量染鎘+照射聯(lián)合暴露大鼠的骨組織鎘含量與單純?nèi)炬k組比較無明顯差異，但高劑量染鎘+照射聯(lián)合暴露大鼠的骨組織鎘含量明顯高于單純?nèi)炬k大鼠（P=0.003)，提示電離福射暴露可能改變鎘在骨組織中的分布和蓄積。17

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2764706