【摘要】：研究目的運動員心臟多年來受到醫(yī)學領域和運動科學領域的研究關注。到目前為止,運動性心肌肥厚發(fā)生的分子機制尚未完全闡明。研究表明,GCN2具有心肌保護作用。因此,我們通過對小鼠進行7周的跑臺運動訓練建立運動性心肌肥厚模型,并且通過GCN2基因敲除探討GCN2在運動性心肌肥厚中的作用及調控機制,以進一步解釋和認識運動性心肌肥厚的發(fā)生機制。研究方法8周齡雄性野生(WT)小鼠和GCN2基因敲除(KO)小鼠,隨機分為WT+Ctr組、WT+Ex組、KO+Ctr和KO+Ex組。WT+Ex和KO+Ex進行7周的跑臺運動訓練以建立運動性心肌肥厚模型。通過心臟組織形態(tài)學分析和心臟功能檢測來評定運動性心肌肥厚的發(fā)生以及通過GCN2基因敲除探討其對運動性心肌肥厚的影響。心臟組織形態(tài)學分析主要包括:心臟重量、左心室重量以及與體重的比值,與脛骨長度的比值;WGA熒光染色測量心肌細胞橫截面積;天狼猩紅染色檢測心肌纖維化程度以及超聲心動圖評估心臟形態(tài)。心臟功能評定主要是超聲心動圖檢測。通過Western blot檢測運動對GCN2信號通路、C/EBPβ信號通路、AMPK信號通路相關蛋白表達的影響以及GCN2基因敲除對下游信號通路相關蛋白表達的影響。研究結果(1)基礎狀態(tài)下,WT+Ctr與KO+Ctr組小鼠的心臟指標心臟重量(HW/BW、HW/TL),左心室重量(LVW/BW、LVW/TL),心臟超聲心動圖的各項指標(LVID'd、LVID's、IVS'd、IVS's、LVPW'd、LVPW's、LV mass、EF、FS),以及心肌細胞橫截面積(CSA)均未顯示出顯著性差異(P0.05)。(2)經過7周的跑臺運動訓練后,WT+Ex與KO+Ex組小鼠的心臟指標與WT+Ctr組小鼠相比,WT+Ex組小鼠的心臟重量、左心室重量、CSA均顯著性增加(P0.05);超聲指標中,只有LVID's、IVS's未見顯著性差異(P0.05),其余指標均顯著性增加(P0.05)。而KO+Ex與KO+Ctr組小鼠相比,以上指標均未見顯著性差異(P0.05)。并且與WT+Ex組小鼠相比,KO+Ex組小鼠的心臟重量、左心室重量、CSA,以及超聲指標LVID'd、LVPW's、LV mass顯著減小(P0.05)。(3)各組小鼠心肌組織纖維化程度WT+Ctr、KO+Ctr、WT+Ex與KO+Ex組小鼠心肌組織均未見纖維化改變,并且各組之間無顯著性差異(P0.05)。(4)各組小鼠心臟中GCN2信號通路的蛋白表達水平WT+Ex與WT+Ctr組小鼠相比,GCN2蛋白表達水平顯著下降(P0.05)。WT+Ctr組與KO+Ctr組小鼠相比,eIF2α磷酸化水平,ATF4蛋白表達水平無顯著性差異(P0.05);經過7周跑臺運動訓練之后,WT+Ex與WT+Ctr組小鼠相比,eIF2α磷酸化水平和ATF4蛋白表達水平顯著下降(P0.05),而KO+Ex與KO+Ctr組小鼠相比無顯著性差異(P0.05);并且,與WT+Ex相比,KO+Ex組小鼠的eIF2α磷酸化水平、ATF4蛋白表達水平顯著增加(P0.05)。(5)各組小鼠心臟中C/EBPβ和CITED4的蛋白表達水平WT+Ctr組與KO+Ctr組小鼠相比,C/EBPβ和CITED4蛋白表達水平無顯著性差異(P0.05);經過7周跑臺運動訓練之后,WT+Ex與WT+Ctr組小鼠相比,C/EBPβ蛋白表達水平顯著降低(P0.05)、CITED4蛋白表達水平顯著增加(P0.05),而KO+Ex與KO+Ctr組小鼠相比無顯著性差異(P0.05);并且,與WT+Ex相比,KO+Ex組小鼠的C/EBPβ蛋白表達水平顯著增加、CITED4蛋白表達水平顯著減少(P0.05)。(6)各組小鼠心臟中AMPK信號通路的蛋白表達水平WT+Ctr組與KO+Ctr組小鼠相比,AMPKα磷酸化水平以及PGC1α、SIRT1蛋白表達水平無顯著性差異(P0.05);經過7周跑臺運動訓練之后,WT+Ex與WT+Ctr組小鼠相比,AMPKα磷酸化水平以及PGC1α、SIRT1蛋白表達水平顯著增加(P0.05),而KO+Ex與KO+Ctr組小鼠相比無顯著性差異(P0.05);并且,與WT+Ex相比,KO+Ex組小鼠的SIRT1、PGC1α蛋白表達水平顯著減少(P0.05)。研究結論(1)野生型小鼠經過7周跑臺運動訓練后,可誘導運動性心肌肥厚的發(fā)生,表現為心臟大小、形態(tài)、功能等方面的適應性改變。(2)運動可減少GCN2信號通路的蛋白表達,減少C/EBPβ的蛋白表達,增加AMPK信號通路的蛋白表達。(3)GCN2信號通路可能通過影響C/EBPβ信號通路、AMPK信號通路,參與運動性心肌肥厚的調控。(4)GCN2基因缺乏可抑制運動誘導的心肌肥厚。說明GCN2可能在運動性心肌肥厚發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
【圖文】：

GCN2 基因缺乏對運動性心肌肥厚的影響注：表中數據均為均數±標準誤（mean±se）；*表示與 WT+Ctr 組相比，P<0.05；#表示與 WT+Ex 組相比，P<0.05。表 4-1 各組小鼠的心臟重量WT+Ctr KO+Ctr WT+Ex KO+ExHW/BW(mg/g) 4.16±0.03 4.33±0.07 5.02±0.12* 4.39±0.06#LVW/BW(mg/g) 3.14±0.04 3.14±0.06 3.83±0.09* 3.26±0.04#HW/TL(mg/mm) 6.16±0.07 6.25±0.18 7.37±0.12* 6.52±0.06#LVW/TL(mg/mm) 4.65±0.05 4.53±0.16 5.62±0.10* 4.85±0.07#

圖 4-2 各組小鼠的心肌橫截面積。（A）小鼠左心室心肌組織 WGA 染色，心肌橫切面 400 倍鏡下拍攝的圖片。（B）心肌細胞橫截面積，，CSA。*表示與 WT+Ctr組比，P<0.05；#表示與 WT+Ex 組相比，P<0.05。（6）心肌組織纖維化水平
【學位授予單位】：上海體育學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R87;G804.2

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本文編號：2682093