發(fā)布時間：2018-04-18 02:02

  本文選題：肝細胞癌 + 紋理分析�。� 參考：《南方醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：研究目的一、在臨床,常規(guī)的CT圖像常用于術前的診斷和術后的隨訪,對于術前的CT,我們大多只期待它能提供診斷信息,而對于常規(guī)的CT圖像是否含有預后信息,以及進一步指導臨床治療決策尚無定論。為了驗證我們的設想,我們在單發(fā)的大肝細胞癌上,采用CT圖像上的暈征(corona)和馬賽克征(mosaic)兩個常見的特征,探討這兩個常規(guī)的征象在肝細胞癌的預后價值。通過納入常規(guī)的肝細胞癌診斷的影像學特征,建立肝細胞癌治療的預后和治療方式選擇模型,研究不同圖像特征與肝細胞癌預后的相關性,并探討圖像特征對于肝細胞癌的治療方式的選擇的可行性。二、此外,除了常規(guī)的圖像,我們探討了在常規(guī)CT圖像上人眼無法識別的,通過算法計算和軟件提取的紋理分析特征,即頻譜分析參數(shù)在肝細胞癌的預后和亞分期決定治療方式上的作用。首先,探討頻譜分析參數(shù)是否有預后價值。其次,探討頻譜分析參數(shù)在肝細胞癌更細致的分組以決定治療策略上是否有可行性。通過研究肝細胞癌CT圖像的紋理分析特征與其預后的相關性,建立適用于患者治療策略的個體化、精準化的治療方式選擇模型。研究意義單發(fā)大肝細胞癌包括患者范圍很廣,預后有很大的差異。根據(jù)臨床經(jīng)驗,不是所有超過BCLC A期的肝細胞癌都能從肝切除術中受益。此外,相比TACE,肝切除術會增加術后并發(fā)癥,延長術后恢復。因此,判斷一個病人適合肝切除術還是能從TACE術中受益,需要可靠的獨立預后因子對患者進行亞分期。常規(guī)的CT圖像可能含有被忽略的預后信息。如果常規(guī)的肉眼可辨的圖像特征信息和／或計算機提取的紋理分析特征在肝細胞癌的亞分期中的作用被證實,將可能能夠指導大肝細胞癌患者的個性化治療。研究背景肝臟腫瘤是目前男女發(fā)病率分別排名第五和第七,死亡率分別排名第二或第六的腫瘤。其中肝細胞癌是最常見的肝臟腫瘤。巴塞羅那肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)是肝細胞癌最常用的分期方式,這一分期系統(tǒng)將肝細胞癌的治療策略與療效相關聯(lián)。BCLC分期是被歐洲肝病學會和美國肝病學會均認可的肝細胞癌分期指南。一、大肝細胞癌的分期爭議對于部分肝細胞癌,其分期和治療方式尚存在爭議,例如,沒有大血管侵犯和肝外轉移的單發(fā)大肝細胞癌屬于A期還是B期。相應的,這種類型的肝細胞癌首選的治療方式是肝切除術(liver resection,LR)還是肝動脈化療栓塞術(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)t考慮到這一不確定性,我們采用了2015年發(fā)表在Journal of Hepatology的一篇文章提出的stage AB的概念,stage AB定義為大于5cm的單發(fā)大肝細胞癌,無大血管侵犯和肝外轉移,肝功能Child Pugh A-B,病情評分(performance status test, PST)0或1。二、大肝細胞癌首選治療方式的爭議根據(jù)BCLC分期,BCLC A期的肝細胞癌的首選的治療方式是肝切除術,而BCLC B期首選的治療方式是TACE。因此單發(fā)大肝細胞癌的分期的爭議可能會改變它的首選的治療方式。尤其是對于可能從肝切除術治療受益的患者。同時,BCLC分期也指出,對于單發(fā)的病灶,直徑并非肝切除術的絕對禁忌證。此外,也有研究指出,對于無大血管侵犯和肝外轉移的且肝功能狀態(tài)良好的單發(fā)大肝細胞癌患者,TACE也能作為合適的治療方式。一項研究表明,不論病灶的BCLC分期如何,肝切除術的預后均比TACE好。也有研究表明,對于多發(fā)病灶的肝細胞癌患者,肝切除術的效果也優(yōu)于TACE。但是,大部分亞洲地區(qū)的肝細胞癌患者同時合并肝硬化,對于這部分患者,肝切除術可能存在一定的手術風險。三、亞分期的可行性研究近年來,對于BCLC B期進行亞分期的研究如火如荼。其中一項是基目前已有的證據(jù)和專家經(jīng)驗進行亞分期。另一項納入了肝功能、肝移植評分進行亞分期。在臨床經(jīng)驗中,采用肝切除術還是TACE治療通�；诨颊叩呐R床癥狀、實驗室檢查和病理結果進行綜合評估,而CT作為常規(guī)的肝細胞癌診斷和復查方式,尚有更多信息沒有挖掘。常規(guī)的基于圖像上腫瘤大小和強化方式的變化來進行肝細胞癌療效評價方式對于指導肝細胞癌的治療決策,其意義是有限的,不僅忽略了腫瘤的內部信息而且圖像的判讀受閱片者的經(jīng)驗所限,存在主觀不一致性。四、常規(guī)的CT圖像特征長期以來,肝細胞癌的預后研究方向常常集中在臨床和生物標志物。常規(guī)的CT和MRI圖像雖被多項指南認可為肝細胞癌的診斷、分期和特征描述的常規(guī)方式。然而,即使肝特異性對比劑的使用在診斷(尤其是小肝細胞癌)中有重要的作用,圖像特征在肝細胞癌的預后研究中的作用尚有待探討。暈征和馬賽克征是大肝細胞癌診斷的兩個常見的征象。但是這兩個特征在肝細胞癌的預后或治療方式選擇的作用尚無定論。暈征是病灶周圍強化的肝實質,是肝細胞癌靜脈引流的部位。研究表明暈征是肝細胞癌微血管侵犯和衛(wèi)星灶轉移的部位。出現(xiàn)暈征的肝細胞癌常被診斷為富血供的高級別肝細胞癌。馬賽克征是病灶內不規(guī)則分布的纖維分隔,形態(tài)和強化各異。馬賽克征用于病灶的特征描述和鑒別診斷最早是由Yersinia colitis提出的。在肝細胞癌,馬賽克征是肝細胞癌的組織和細胞特性上的不均一性,在大肝細胞癌更常見,表現(xiàn)為纖維分隔、壞死、出血、銅沉積和脂肪浸潤等混雜因素。需要注意的是,暈征可能會與腫瘤周圍的包膜混淆。兩個特征的鑒別點是暈征在門靜脈期強化減退而包膜呈漸近性的強化,在延遲期呈延遲、環(huán)形強化。相應的,馬賽克征容易與腫瘤的壞死相混淆,壞死在T2WI圖像上呈高信號。由于這兩組特征均是主觀定性指標,在閱片過程中的很好的區(qū)分二者對于預后研究尤為重要。因此,我們增加了第三個閱片者進行評價,減少誤判的幾率。五、紋理分析影像組學是更好的利用醫(yī)學圖像的新興研究方向。不均一性是腫瘤常見的特征,反應在細胞浸潤、異常的血管增生,細微結構和壞死。研究表明紋理分析特征與腫瘤的糖代謝和分級相關。一項研究表明肝細胞癌的影像組學特征,包括紋理分析特征與肝細胞癌基因表達有一定的相關性。另一項研究表明,部分在肺癌中有意義的影像組學特征在頭頸部腫瘤中同樣適用。事實上,紋理分析在肝臟病變的鑒別診斷、肝纖維化的診斷和分級,以為術后肝功能不全的預測中的作用已有初步的研究和證實。此外,紋理分析在預后和療效評價中的作用已經(jīng)在非小細胞肺癌,結腸癌,頭頸部腫瘤中得到初步驗證。因此,我們將紋理分析延伸到肝細胞癌的預后研究中。同時,我們猜想紋理分析與肝細胞癌預后相關的一個解釋可能是腫瘤血管增生。一項研究表明28個影像組學特征組合可以反映78%的肝細胞癌的基因組學特征以及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等,反映細胞增值、肝臟合成功能和患者預后。此外,計算機模型研究和臨床研究均顯示肝臟的CT紋理分析反映肝臟的血供狀態(tài)。在肝細胞癌,VEGF調節(jié)血管生成,會直接影響肝細胞癌的預后。有趣的是,我們注意到并非所有的紋理分析參數(shù)均與預后相關,這一結果與之前的紋理分析相關研究的結果一致。一項研究指出紋理分析參數(shù)應該既能很好的反映腫瘤的特征,但又要避免過度的重疊和冗雜。我們猜想特征在公式上的細微差別可能導致在其與肝細胞癌相關性的不一致。與此同時,我們納入了臨床參數(shù),如腫瘤的大小,甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平,Child-Pugh分級等等,但是經(jīng)過多因素Cox比例風險模型,這些變量無統(tǒng)計學意義,而紋理分析參數(shù)有統(tǒng)計學意義,表明紋理分析參數(shù)可能比臨床參數(shù)能提供更多的預后信息。另外,圖像采集方式對于紋理分析的參數(shù)可能有一定的影響。一項體模研究顯示紋理分析參數(shù)對于管電壓敏感而對管電流不敏感。此外,一項研究表明圖像的采集方式對肝臟CT圖像的紋理分析參數(shù)影響不大,層厚低于3mm的圖像做特征提取最佳。因此,我們在研究中選擇了1.25mm的薄層圖像,并剔除了不符合標準的圖像,盡可能的減少圖像對于參數(shù)的值的影響,從而減少圖像因素對于預后分析結果的影響。研究方法為證實我們的設想,首先,探討常規(guī)的圖像特征,如暈征和馬賽克征在肝細胞癌的預后中的作用�；仡櫺苑治�275名單發(fā)大肝細胞癌患者,首次治療方式為肝切除術或TACE。暈征和馬賽克征由兩名分別有5年和4年經(jīng)驗的放射科醫(yī)師評估。根據(jù)暈征和馬賽克征的陰性(-)或陽性(+)表現(xiàn)將肝細胞癌患者分為四個亞組,比較亞組間的總生存期和疾病進展時間。首先分別比較肝切除術和TACE患者的corona- vs. corona+組和mosaic- vs. mosaic+的總生存期和疾病進展時間。由于TACE患者的分組無統(tǒng)計學意義,將TACE組單獨設為一組,而肝切除術組分為三個亞組：暈征和馬賽克征均為陰性(LR-/-),暈征或馬賽克征為陽性(LR+／-),暈征和馬賽克征均為陽性(LR+/+)。進一步的,我們比較了常規(guī)圖像征象和紋理分析特征在肝細胞癌的預后中的作用。納入了130名肝細胞癌病例,首選的治療方式為肝切除術或TACE。6個典型的圖像特征由兩名放射科醫(yī)師評估,包括形狀、包膜完整性、暈征、馬賽克征、結中結征和強化范圍分級。與前一次研究不同的是,我們也納入了有分支癌栓的病例。130例患者被分為AB期(無血管侵犯)和C期(有血管侵犯)。在1.25mm薄層的門脈期的術前CT圖像中,選擇病灶最大層面的圖像,傳到兩名放射科醫(yī)師的個人電腦中進行紋理分析。紋理分析的過程分三個步驟：(1)圖像銳化(2)小波分析和(3)特征提取。前兩個步驟由MATLAB軟件完成,采用(Laplacian of Gaussian,LoG)高斯-拉布拉斯高斯分布,分別使用三個filter進行圖像銳化,過濾器的寬度是5。每張圖像分別在1,2或3個層面上進行分解然后在三個不同的方向(對角線,水平,垂直)上進行重組。兩名放射科醫(yī)師分別完成圖像特征提取,在image J軟件上完成。每人分別手動沿病灶的邊緣畫一個感興趣區(qū),保存感興趣區(qū),復制到重組的圖像上,運行計算,得到9個重組圖像各自相對應的9個特征值。兩名醫(yī)師測量的一致性由intraclass correlation coefficients (ICCs)進行一致性檢驗。Cox比例風險模型進行預后因素篩選。Kaplan-Meier分析和Cox比例風險模型進行預后分析。亞組之間的紋理分析特征篩選采用ANOVA或Kruskal-Wallis H檢驗。多組比較采用Bonferroni's或Dunnett's T3檢驗。研究結果一、常規(guī)圖像特征：暈征和馬賽克征在肝切除術組,corona-組的總生存期和疾病進展時間比corona+組長,mosaic-組的總生存期比mosaic+組長,而疾病進展時間無統(tǒng)計學差異。在Cox比例風險模型中,暈征對總生存期有統(tǒng)計學意義,而對疾病進展時間無統(tǒng)計學意義；馬賽克征對總生存期和疾病進展時間均無統(tǒng)計學意義。由于暈征和馬賽克征在LR組有統(tǒng)計學意義而在TACE組無統(tǒng)計學意義,因此未對TACE組進行亞組分組,而肝切除術組分為三個亞組：暈征和馬賽克征均為陰性(LR-/-),暈征或馬賽克征為陽性(LR+／-),暈征和馬賽克征均為陽性(LR+／+)。在全人群的亞組分析中,結果表明LR-/-的預后比LR+/+和LR+/-好,LR+/+的總生存期和疾病進展時間比LR-/-和LR+／-組差,且與TACE組無統(tǒng)計學差異。因此,對于LR-/-和LR+/-組,LR是首選的治療方式；對于LR+／+組,采用肝切除術并不能帶來生存受益。考慮到肝切除術的手術風險和術后恢復時間,TACE可能是更好的選擇。最后在全人群中采用Cox比例風險模型,確定暈征和馬賽克征進行分組分析時,分組是獨立預后因素。二、常規(guī)圖像特征vs.紋理分析特征LR組和TACE組的基線數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學差異。兩名放射科醫(yī)師分別畫感興趣區(qū)測量紋理分析參數(shù)顯示良好的一致性。經(jīng)Cox比例風險模型評估,Wavelet-2-H (filter 1.0)和wavelet-2-V (filter 0和1.0)分別在LR組和TACE組的預后中有統(tǒng)計學意義,而納入的常規(guī)的圖像特征和臨床因素無統(tǒng)計學意義。未進行亞組分組前,LR組的總生存期和疾病進展時間均比TACE好。LR組和TACE組分別根據(jù)Wavelet-2-H (filter 1.0)和wavelet-2-V (filter 0 and 1.0)的中位值分別分為兩個亞組(+or-)后,結果顯示四個亞組的總生存期和疾病進展時間有統(tǒng)計學差異(χ2= 24.292,P 0.001; χ2= 10.969,P=0.012)。LR+組的預后最好,LR-和TACE+組次之,TACE-組最差。相應的,LR組和TACE組分別根據(jù)Wavelet-2-H (filter 1.0)和wavelet-2-V (filter 0)勺中位值進行分組也能得到一樣的結果。在filter 1.0提取的特征的預后意義最大,這一結果與其它研究中紋理分析的結果一致。原因可能是經(jīng)過圖像銳化后,圖像的噪聲減弱,其它信息如腫瘤的不均一性則凸顯出來。而在filter 0的圖像上,則受圖像噪聲的影響較大,反映的信息更接近于肉眼的分辨率,提取的信息有限。緊接著在全人群的研究中,對總生存期,單因素分析顯示BCLC分期,暈征和分組有統(tǒng)計學意義,多因素分析顯示只有分組是獨立預后因素。對于疾病進展時間,單因素分析顯示包膜,暈征和分組有統(tǒng)計學意義,多因素分析顯示只有包膜的完整性與否是獨立預后因素。至此,我們證實了紋理分析參數(shù)的預后作用,但是能否指導治療方式的選擇,尚有待進一步的驗證。因此我們對在LR組和TACE組提取的獨立預后因素進行交叉驗證。經(jīng)亞組分析,對于LR+組,如果采用TACE治療,其預后將與TACE-組相同而非TACE+組,即總生存期縮短。對于LR-組如果采用TACE治療,其預后將與TACE+組相同,比TACE-組好,即總生存期不變。對于TACE+組,如果采用LR治療,其預后將與LR-組相同,而比LR+組差,即總生存期不變。對于TACE-組,如果采用LR治療,其預后將與LR+組相同,而比LR-組好,即總生存期縮短。LR+和TACE-推薦使用肝切除術治療,而LR-和TACE+推薦使用TACE治療。研究結論對于無血管侵犯和肝外轉移的單發(fā)大肝細胞癌,暈征和馬賽克征對選擇肝切除術治療有一定的指導意義。當暈征和馬賽克征均為陽性時,選擇TACE治療對患者有更好的受益。CT紋理分析參數(shù)反映腫瘤的不均一性,在肝細胞癌的預后和指導治療方式選擇中有一定意義。CT紋理分析參數(shù)與LR組的預后成正相關,與TACE組的預后呈負相關。紋理分析在肝細胞癌患者的亞分期中具有可行性,能指導術前肝切除術或TACE術的選擇。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7;R730.44

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本文編號：1766280