本文關(guān)鍵詞： 糖尿病 胰高血糖素樣肽-1受體 前動(dòng)力蛋白-1受體 胰腺 正電子發(fā)射體層成像 胰島β細(xì)胞 艾塞納肽　出處：《蘇州大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4的合成、標(biāo)記與質(zhì)控目的:采用氟化鋁標(biāo)記法制備針對(duì)胰高血糖素肽-1受體(GLP-1R)的胰島β細(xì)胞顯像劑18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4,并進(jìn)行質(zhì)量控制分析。方法:首先將Cys39-exendin-4與MAL-NOTA連接,制備成標(biāo)記前體NOTA-MALCys39-exendin-4,并通過(guò)凍干工藝制作分裝。將已經(jīng)制備好的NOTA-MAL-Cys39-exendin-4通過(guò)Al18F一步法標(biāo)記法進(jìn)行合成反應(yīng)。通過(guò)高效液相色譜儀(HPLC)檢測(cè)與前體NOTA-MAL-Cys39-exendin-4紫外峰對(duì)照,并通過(guò)分析型HPLC方法測(cè)定放射化學(xué)純度,并測(cè)定其體外穩(wěn)定性。將18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4用PBS稀釋成1μCi/μl后加入0.5ml的正辛醇,離心、分層后用γ計(jì)數(shù)儀測(cè)放射性活度(CPM值),計(jì)算其油水分配系數(shù)。經(jīng)ICR小鼠尾靜脈注射18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4注射液3.7×107Bq/0.2ml,觀察48h,后處死并解剖,觀察各器官受損情況。結(jié)果:制備成功NOTA-MAL-Cys39-exendin-4,經(jīng)凍干工藝分裝于西林瓶中保存。其分子質(zhì)量經(jīng)LC-MS確定。Al18F一步法標(biāo)記NOTA-MAL-Cys39-exendin-4,全部過(guò)程可在30 min以內(nèi)完成,獲得產(chǎn)物18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4。經(jīng)分析型HPLC檢測(cè),放射性峰保留時(shí)間與前體NOTA-MAL-Cys39-exendin-4紫外峰保留時(shí)間一致。經(jīng)分析型HPLC檢測(cè)18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4,體外5.5h穩(wěn)定性較好,未見(jiàn)脫氟。其油水分配系數(shù)為-1.86,提示為親水性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示:注射了18F-AlNOTA-MAL-Cys39-exendin-4的小鼠,在觀察期內(nèi)未見(jiàn)死亡和異常。經(jīng)解剖內(nèi)臟器官未見(jiàn)損傷。病理HE染色示各細(xì)胞形態(tài)與正常對(duì)照組細(xì)胞無(wú)明顯差異。結(jié)論:合成標(biāo)記前體NOTA-MAL-Cys39-exendin-4,然后用Al18F一步法標(biāo)記合成18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4,具備方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、放化純度高、體外穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn),且安全可靠、毒性小,可進(jìn)行細(xì)胞、動(dòng)物等實(shí)驗(yàn),易于臨床轉(zhuǎn)化使用。第二部分18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4胰島β細(xì)胞顯像實(shí)驗(yàn)研究目的:行細(xì)胞攝取和阻斷實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證GLP-1R靶向正電子顯像劑18F-Al-NOTAMAL-Cys39-exendin-4與β細(xì)胞是否特異性結(jié)合并計(jì)算結(jié)合率。分析該藥物在大鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布特征,并行micro PET顯像驗(yàn)證其進(jìn)行胰島β細(xì)胞顯像的可行性。方法:通過(guò)胰腺內(nèi)分泌β細(xì)胞系INS-1細(xì)胞和外分泌細(xì)胞系PANC-1細(xì)胞與18FAl-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4一起培育不同時(shí)間,測(cè)量計(jì)算各時(shí)間兩種細(xì)胞對(duì)該藥物的結(jié)合率。另應(yīng)用非放射性標(biāo)記的Cys39-exendin-4對(duì)靶點(diǎn)GLP-1R阻斷后,測(cè)量?jī)煞N細(xì)胞對(duì)18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4的結(jié)合率變化。6只小鼠尾靜脈注射各50μCi 18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4溶液,分別于注射后不同時(shí)間尾尖部取血,然后同樣品管一起進(jìn)行γ計(jì)數(shù),根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)軟件DAS 2.1.1計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。建立正常組、糖尿病組、阻斷組三組(各4只)大鼠模型,注射18F-Al-NOTA-MALCys39-exendin-4 60 min后行micro PET靜態(tài)顯像,行視覺(jué)分析胰腺顯影情況,并ROI半定量分析胰腺、肺、肝臟、腎臟、肌肉組織的放射性分布;顯像結(jié)束后解剖分離各主要器官,并測(cè)量該藥物在三組大鼠體內(nèi)的生物分布;最后獲得胰腺病理和免疫組化結(jié)果,與micro PET靜態(tài)顯像對(duì)照驗(yàn)證。結(jié)果:INS-1細(xì)胞對(duì)18F-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4的攝取在60 min左右達(dá)峰,并持續(xù)至120 min,細(xì)胞攝取可被大劑量的Cys39-exendin-4有效阻斷。PANC-1細(xì)胞對(duì)18F-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4的攝取隨時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增高,120 min達(dá)峰,但其攝取程度一直低于INS-1細(xì)胞。雖然在30min時(shí)的細(xì)胞阻斷實(shí)驗(yàn)表明阻斷組與正常組攝取程度有差異,但60min時(shí)兩組結(jié)果基本無(wú)差異。正常小鼠在尾靜脈靜脈注射18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4后,血藥濃度迅速下降,分布半衰期t1/2α=1.786min,消除半衰期t1/2β=11.557min。18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4 micro PET顯像視覺(jué)分析結(jié)果示:正常組大鼠胰腺組織可見(jiàn)放射性攝取,而糖尿病組大鼠和阻斷組大鼠胰腺均沒(méi)有明顯的放射性攝取。ROI半定量分析顯示:注射藥物60 min后正常組大鼠胰腺組織的放射性攝取值為(1.02±0.15)%ID/g,糖尿病組大鼠胰腺組織的放射性攝取值為(0.23±0.05)%ID/g,阻斷組大鼠胰腺組織的放射性攝取值為(0.21±0.07)%ID/g。正常組和糖尿病組大鼠腎臟組織的放射性濃聚分別為(19.61±2.15)%ID/g和(18.75±3.30)%ID/g,阻斷組大鼠腎臟的放射性濃聚未見(jiàn)明顯受抑,較前兩組略高,攝取值為(21.2±3.19)%ID/g。體外放射性生物分布結(jié)果示18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4在血液及主要臟器(心臟、肝臟、肌肉、骨骼)中可迅速清除。正常組、糖尿病組和阻斷組大鼠胰腺組織注射百分劑量率分別為(0.97±0.13)%ID/g、(0.22±0.06)%ID/g和(0.20±0.07)%ID/g。HE染色顯示正常組大鼠的胰島細(xì)胞形態(tài)正常,免疫組化染色表明其有豐富的GLP-1R表達(dá)。而糖尿病組大鼠的胰島細(xì)胞萎縮且數(shù)量減少,GLP-1R表達(dá)明顯降低。結(jié)論:細(xì)胞結(jié)合與阻斷實(shí)驗(yàn)證明18F-Al-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4可與β細(xì)胞表面的GLP-1R特異性結(jié)合�；铙wmicro PET顯像及體外放射性分布測(cè)定結(jié)果表明,由于胰島細(xì)胞的放射性攝取較高,肝、肺等其他器官的放射性攝取較低,所以可以取得較滿意的顯像效果。第三部分18F-PC-10的合成、標(biāo)記與質(zhì)控目的:使用住友CFN氟多功能合成模塊制備18F-PC-10(N-(4-[18F]Fluorobenzoyl)-N'-{2-[5-(4-fluoro-benzyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-[1,3,5]triazin-2-ylamino]-ethyl}-guanidine),并進(jìn)行質(zhì)量控制分析。方法:通過(guò)制備標(biāo)記中間體N-琥珀亞酰胺-4-[18F]氟苯甲酸酯(18F-SFB),將標(biāo)記前體PC-7與中間體18F-SFB在N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)的條件下反應(yīng)得到18FPC-10粗產(chǎn)品,使用半制備HPLC純化獲得產(chǎn)品,除去溶劑后注入生理鹽水得到18FPC-10注射液。與標(biāo)準(zhǔn)品紫外峰對(duì)照,并通過(guò)分析型HPLC方法測(cè)定放射化學(xué)純度并測(cè)定其它質(zhì)量控制指標(biāo)。對(duì)ICR小鼠注射18F-PC-10注射液3.7×107Bq/0.2ml,觀察48h后處死并解剖,觀察各器官受損情況。結(jié)果:半自動(dòng)化合成18F-PC-10總耗時(shí)100~120min,放射化學(xué)合成產(chǎn)率約為(15±3)%(未衰變校正,n=3),放射性化學(xué)純度大于99%(n=3),6h后放射性化學(xué)純度依然大于99%。18F-PC-10注射液呈無(wú)色透明狀,p H值6~8之間,分析型HPLC檢測(cè)18FPC-10保留時(shí)間為20min。18F-PC-10紫外吸收與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品19F-PC-10保留時(shí)間一致。18F-PC-10的血漿蛋白結(jié)合率為25.54%。異常毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果示注射了18F-PC-10的小鼠在觀察期內(nèi)未見(jiàn)死亡和異常。解剖后,內(nèi)臟器官未見(jiàn)損傷。病理HE染色示各細(xì)胞形態(tài)與正常對(duì)照組細(xì)胞無(wú)明顯差異。結(jié)論:基于住友CFN多功能合成模塊的18F-PC-10半自動(dòng)化合成方法穩(wěn)定,產(chǎn)率較高,放射化學(xué)穩(wěn)定性好,化學(xué)純度高,脂水分配系數(shù)結(jié)果表明18F-PC-10有較強(qiáng)的親脂性,且該藥物安全可靠、毒性小,符合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)使用要求。第四部分18F-PC-10胰島β細(xì)胞顯像的實(shí)驗(yàn)研究目的:驗(yàn)證PROK1R靶向正電子顯像劑18F-PC-10與β細(xì)胞是否特異性結(jié)合,并計(jì)算結(jié)合率;研究該藥物在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn);并行micro PET顯像顯示其生物學(xué)分布特征,驗(yàn)證其進(jìn)行胰島β細(xì)胞顯像的可行性。方法:通過(guò)胰腺內(nèi)分泌β細(xì)胞系INS-1細(xì)胞和外分泌細(xì)胞系PANC-1細(xì)胞與18FPC-10一起培育不同時(shí)間,測(cè)量計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)兩種細(xì)胞對(duì)該藥物的結(jié)合率。另應(yīng)用非放射性標(biāo)記的前體PC-7對(duì)靶點(diǎn)PROK1R阻斷后,測(cè)量?jī)煞N細(xì)胞對(duì)18F-PC-10的結(jié)合率變化情況。6只小鼠尾靜脈注射各50μCi 18F-PC-10溶液,分別于注射后不同時(shí)間尾尖部取血,然后同樣品管一起進(jìn)行γ計(jì)數(shù),根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)軟件DAS 2.1.1計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。3只正常小鼠注射18F-PC-10后在5、15、30、60min時(shí)各進(jìn)行10min的micro PET靜態(tài)顯像,然后行視覺(jué)分析胰腺及體內(nèi)各器官顯影情況,并在各時(shí)間段PET圖像上勾畫(huà)各器官ROI,計(jì)算放射性分布。結(jié)果:細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果示18F-PC-10與胰腺內(nèi)分泌β細(xì)胞系INS-1細(xì)胞的結(jié)合率較高,其與胰腺外分泌細(xì)胞PANC-1細(xì)胞的結(jié)合率與INS-1細(xì)胞相似。兩種細(xì)胞的阻斷實(shí)驗(yàn)示阻斷效果并不明顯。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果示正常小鼠在尾靜脈注射18F-PC-10后,血藥濃度迅速下降,約10min后血藥濃度下降速率明顯減慢,分布半衰期t1/2α=1.419min,消除半衰期t1/2β=75.338min。小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)示胰腺對(duì)18F-PC-10的攝取隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降。在5min時(shí)顯影清晰。在隨著腸道放射性攝取逐漸增加,胰腺組織放射性攝取逐漸下降,越來(lái)越難以分清輪廓和勾畫(huà)測(cè)量。從生物學(xué)分布結(jié)果和micro PET圖像看,18F-PC-10主要經(jīng)過(guò)肝臟進(jìn)行代謝,膽囊、腸道為其主要排泄途徑,泌尿系統(tǒng)為其次要排泄途徑。結(jié)論:細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明18F-PC-10可與β細(xì)胞表面的PROK1R結(jié)合。其藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明該藥物在體內(nèi)清除較慢。生物學(xué)分布結(jié)果表明胰腺對(duì)該藥物的攝取較高。進(jìn)行活體micro PET顯像示胰腺對(duì)該藥物的放射性攝取較高,但受腸道的放射性排泄影響較大,僅在5min PET顯像時(shí)可清晰觀察。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.1;R817

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;“瑞金國(guó)際內(nèi)分泌論壇-胰島β細(xì)胞研究”會(huì)訊及征文通知(第二輪)[J];中華內(nèi)分泌代謝雜志;2006年04期

2 合湫;蘇恒;;胰島β細(xì)胞損傷的分子機(jī)制探討[J];實(shí)用糖尿病雜志;2011年06期

3 楊淑秋;;胰島β細(xì)胞瘤[J];廣西醫(yī)學(xué);1987年01期

4 韓鳳蘭;胰島β細(xì)胞瘤(附13例臨床分析)[J];廣東醫(yī)學(xué);1988年04期

5 童名瑞,田新良;睜眼昏迷1月的胰島β細(xì)胞癌1例報(bào)告[J];新醫(yī)學(xué);1988年09期

6 邱子謙;楊傳之;劉廣和;;誤診為癔病的胰島β細(xì)胞瘤2例[J];臨床誤診誤治;1988年03期

7 張瑞軍;胰島β細(xì)胞瘤1例[J];山東醫(yī)藥;1997年08期

8 蔣旭超;謝志芳;章衛(wèi)平;;胰島β細(xì)胞發(fā)育與再生的研究進(jìn)展[J];中國(guó)病理生理雜志;2013年10期

9 逄曙光,孫金鳳;胰島β細(xì)胞瘤5例誤診原因分析[J];山東醫(yī)藥;2000年11期

10 郝淑梅,蔣丹峰;長(zhǎng)期誤診的胰島β細(xì)胞瘤1例報(bào)告[J];中國(guó)綜合臨床;2000年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 費(fèi)玉娥;金雪光;;屢次誤診為竭癥的胰島β細(xì)胞瘤一例[A];2006年浙江省精神病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

2 劉靜;田利民;郭茜;王銳;樊瀛哲;余燁;;大鼠內(nèi)嗎啡肽對(duì)胰島β細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[A];2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)第十次全國(guó)糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

3 林建立;侯建明;高政南;陳剛;黃慧彬;溫俊平;梁繼興;;應(yīng)用細(xì)胞片層技術(shù)研究胰島β細(xì)胞的細(xì)胞保護(hù)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

4 龍健;蘇艷新;鄧華聰;;脂聯(lián)素抗胰島β細(xì)胞脂性凋亡及其機(jī)制[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

5 李珊珊;孔德明;李雪梅;;使用遺傳學(xué)可示蹤轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)技術(shù)進(jìn)行甲硝唑誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞破壞和再生的初步研究[A];2010年貴州省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2010年

6 鹿國(guó)暉;曾凡星;方子龍;;注射重組人生長(zhǎng)激素對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠胰島β細(xì)胞形態(tài)和功能的影響[A];2002年第9屆全國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2002年

7 張宏利;駱天紅;馮齡;趙臾;李文毅;徐佳;李杲;羅敏;;多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型基因?qū)σ葝uβ細(xì)胞發(fā)育和分化作用的研究[A];2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)第十次全國(guó)糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

8 周琳;薛耀明;沈潔;高方;;胰淀素對(duì)體外培養(yǎng)胰島β細(xì)胞胰島素分泌影響的分子機(jī)制[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

9 李淼;何清華;國(guó)漢邦;黃秀清;滿永;路永剛;周迎生;王抒;黎健;;低密度脂蛋白與極低密度脂蛋白引起胰島β細(xì)胞氧化損傷作用的機(jī)制探討[A];第四屆全國(guó)血脂分析與臨床學(xué)術(shù)研討會(huì)暨第九屆全國(guó)脂蛋白學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

10 趙玉峰;裴建明;朱運(yùn)龍;陳晨;;亞油酸通過(guò)雙信號(hào)途徑激活大鼠胰島β細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道[A];2008年神經(jīng)內(nèi)分泌暨神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 記者 白毅;調(diào)控胰島β細(xì)胞代償性增殖新機(jī)制被發(fā)現(xiàn)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

2 吳一福;僵知飲對(duì)胰島β細(xì)胞損傷有修復(fù)作用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

3 馮衛(wèi)東;外分泌細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化胰島β細(xì)胞獲得成功[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

4 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師 潘長(zhǎng)玉;降糖同時(shí)勿忽略胰島β細(xì)胞[N];健康報(bào);2010年

5 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師 程樺 教授;兒童糖尿病患病率明顯增加[N];健康時(shí)報(bào);2008年

6 ;一線降糖藥物存在嚴(yán)重先天不足[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2007年

7 本報(bào)記者　趙紹華;關(guān)于“干細(xì)胞移植治愈糖尿病”[N];健康時(shí)報(bào);2003年

8 鄭倩怡;腸促胰素研究帶來(lái)降糖新理念[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2010年

9 陳金偉;藥名差以毫厘 藥效失之千里[N];保健時(shí)報(bào);2007年

10 吳紀(jì);營(yíng)造生命的春天[N];大眾科技報(bào);2000年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王洪東;長(zhǎng)期雄激素暴露對(duì)大鼠胰島β細(xì)胞GSIS功能的影響及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

2 米寶明;兩種胰島β細(xì)胞PET顯像探針的制備與實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2016年

3 陳志紅;攜有鼠胰島素樣生長(zhǎng)因子1重組腺病毒對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)性研究[D];山東大學(xué);2009年

4 凌家儉;一氧化氮在胰島β細(xì)胞內(nèi)對(duì)環(huán)加氧酶2表達(dá)、前列腺素E2合成的影響及前列腺素E2引起胰島β細(xì)胞功能紊亂作用機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2005年

5 李敏;高遷移率族蛋白1在1型糖尿病鼠胰島β細(xì)胞損傷中的作用機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

6 龍健;脂聯(lián)素抑制胰島β細(xì)胞脂性凋亡及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

7 陳文斌;表觀遺傳調(diào)控對(duì)胰島β細(xì)胞發(fā)育和功能以及糖尿病發(fā)病的影響和機(jī)制[D];山東大學(xué);2013年

8 盧忠燕;FOXO1轉(zhuǎn)錄因子在胰島β細(xì)胞中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

9 孫中華;實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞凋亡、再生與氧化自由基、TGF-β相關(guān)因子的研究[D];吉林大學(xué);2004年

10 付青姐;IL-1β誘導(dǎo)后NIT-1胰島β細(xì)胞差異表達(dá)基因的分離、監(jiān)定和序列分析[D];中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué);2003年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 甘秋蘭;西格列汀拮抗糖尿病胰島β細(xì)胞炎癥反應(yīng)及與Keap1-Nrf2-ARE通路的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 唐冉琪;基于靶點(diǎn)PTP1B的胰島β細(xì)胞保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究及抗代謝綜合征藥物篩選[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

3 苗天翼;蘋果多酚基于GLP-1受體途徑降糖作用的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 張建偉;亮氨酸對(duì)2型糖尿病的影響[D];蘇州大學(xué);2015年

5 劉潺潺;抵當(dāng)芪桂湯對(duì)糖尿病大鼠FFA、ADPN及胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];陜西中醫(yī)藥大學(xué);2015年

6 謝心苗;Irisin與betatrophin的關(guān)系以及對(duì)β細(xì)胞增殖作用的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 邢云芝;沙格列汀通過(guò)抑制SDF-1α降解促進(jìn)2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞增殖作用的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

8 高麗麗;PKR蛋白結(jié)合功能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

9 宛曉夢(mèng);PKR激活通過(guò)SUMO化修飾上調(diào)P53抑制胰島β細(xì)胞增殖[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

10 焦成;慢性間歇性低氧下mTOR信號(hào)通路變化對(duì)大鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

，

本文編號(hào)：1526763