本文關(guān)鍵詞：低劑量納米氧化鈦長期暴露導致小鼠心血管毒性及其分子機制

  更多相關(guān)文章： 納米TiO_2 小鼠 心血管毒性 心臟炎癥反應 動脈粥樣硬化 分子機制

【摘要】：納米二氧化鈦(TiO_2)可定義為直徑在1-100 nm的新式無機納米材料。最近幾年,在與我們?nèi)粘Ｉ钕⑾⑾嚓P(guān)的印刷、化妝品、醫(yī)藥和食品添加劑等領(lǐng)域中,納米TiO_2已得到廣泛應用,這都是因為其穩(wěn)定性比較高、對腐蝕的耐受性強以及光催化活性高。納米TiO_2能通過呼吸道、注射、皮膚吸收和胃腸道吸收等多種途徑進入機體,經(jīng)血液循環(huán)進入心血管系統(tǒng),進而對心血管造成影響。目前,已有研究表明長期暴露于納米顆粒物質(zhì)下可引起一系列人類心血管事件,如血栓形成、冠心病和心肌梗死等,但對于長期低劑量納米TiO_2暴露是不是會導致心臟炎癥反應和動脈粥樣硬化(AS)形成,以及其毒性作用的分子機制研究甚少。鑒于此,在本論文中,我們使用劑量不同(2.5、5和10 mg/kg BW)的納米Ti O_2(銳鈦型5nm)對小鼠灌胃90天,研究其引起的心臟損傷(炎癥反應)及分子機制;用滴鼻給藥的方式給予小鼠劑量不同(1.25、2.5和5 mg/kg BW)的納米TiO_2(銳鈦型5nm)9個月,對其引起的AS形成及分子機制展開研究。本論文可為評估長期納米顆粒暴露引發(fā)的心血管風險提供重要的理論依據(jù)。本論文主要涉及以下兩方面內(nèi)容:(1)最近的研究表明長期暴露空氣顆粒物質(zhì)能夠引起心血管疾病,但很少有數(shù)據(jù)表明長期低劑量納米TiO_2暴露是不是會導致心血管事件,如心臟損傷,對于其毒性分子機制的研究也不是很深入。本部分中,小鼠在經(jīng)灌胃暴露劑量不同(2.5、5和10 mg/kg BW)的納米TiO_2持續(xù)長達90天后,對心臟中的主要炎癥細胞因子、信號通路蛋白的表達和離子通道酶活性進行了檢測。研究結(jié)果顯示,納米TiO_2可在小鼠心臟中累積,對其造成損傷并引起明顯的炎癥反應。組織病理觀察可見心肌發(fā)生斷裂、心肌纖維排列紊亂、組織壞死、出血和炎性細胞浸潤等病理學改變。同時,核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)及其抑制因子I-κB,促炎癥因子白介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-α(IFN-α)的表達水平發(fā)生顯著改變;Ca2+-ATPase,Ca2+/Mg2+-ATPase和Na+/K+-ATPase的活性顯著降低,而鈉鈣交換體-1(NCX-1)、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II(CAMK II)、α1/β1-腎上腺素能受體(AR)的表達上調(diào)。此外,納米TiO_2處理組心臟中磷酸化蛋白激酶C(p-PKCε)以及磷酸化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(p-ERK1/2)的含量增加。結(jié)果說明,長期低劑量納米TiO_2暴露可引起小鼠心臟損傷,并通過PKCε和ERK1/2介導的NF-κB信號通路的激活導致心臟發(fā)生炎癥反應。(2)心臟和血管組成了心血管系統(tǒng)。納米TiO_2暴露引起心臟氧化損傷、微血管異常及內(nèi)皮細胞功能紊亂等已被研究證實,而有關(guān)長期低劑量納米TiO_2暴露是不是會導致AS形成的研究甚少。因此,為了進一步探究納米TiO_2對血管的影響,我們使用劑量不同(1.25、2.5和5 mg/kg BW)的納米TiO_2持續(xù)滴鼻暴露小鼠9個月后,檢測血清中相關(guān)參數(shù)的改變,并對系統(tǒng)炎癥(肺炎癥反應)進行了檢測。結(jié)果表明,納米TiO_2慢性暴露可引起肺炎癥反應和AS的形成:肺組織病理觀察顯示出嚴重的肺氣腫、肺泡間隔增厚、炎性細胞浸潤以及肺泡血管充血現(xiàn)象;冠狀動脈病理觀察顯示出明顯的泡沫細胞和炎性細胞的浸潤、纖維帽的形成。同時,支氣管肺泡灌洗液(BALF)中包括巨噬細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞在內(nèi)的炎癥細胞的數(shù)量顯著增加,并且BALF中炎癥細胞因子TNF-α、IL-6的含量明顯上升;血清中脂質(zhì)和膽固醇參數(shù)—甘油三酯(TG)、葡萄糖(GLU)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平升高,而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量降低。另外,納米TiO_2暴露改變了血清中AS參數(shù)水平—糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、活性氧自由基(ROS)、NAD(P)H氧化酶4(Nox4)、C-反應蛋白(CRP)、E-選擇素(E-sel)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、組織因子(TF)、胞內(nèi)黏著分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏著分子-1(VCAM-1)、單核趨化蛋白-1(MCP-1)、纖溶酶原活化因子抑制劑-1(PAI-1)水平上升,而一氧化氮(NO)、組織纖溶酶原活化因子(t-PA)水平下降。這些研究結(jié)果表明,長期低劑量納米TiO_2暴露可導致小鼠AS形成并與肺炎癥反應密切相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：納米TiO_2 小鼠 心血管毒性 心臟炎癥反應 動脈粥樣硬化 分子機制
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R114;TB383.1
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一部分 研究背景納米氧化鈦暴露引起生物毒性作用的研究進展12-43
• 1. 納米氧化鈦的顆粒特性及其應用12
• 2. 納米氧化鈦顆粒的暴露途徑12-15
• 2.1 呼吸道（吸入、滴鼻、氣管內(nèi)滴注）12-14
• 2.2 注射（腹腔注射、靜脈注射、皮下注射、皮內(nèi)注射）14
• 2.3 皮膚吸收14-15
• 2.4 胃腸道吸收（口服、灌胃）15
• 3. 納米氧化鈦顆粒在體內(nèi)的毒性動力學15-18
• 3.1 納米TiO_2在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運與分布15-17
• 3.2 體內(nèi)納米TiO_2的清除17-18
• 4. 納米氧化鈦顆粒的體內(nèi)外生物毒性研究18-25
• 4.1 納米TiO_2的呼吸系統(tǒng)毒性18-19
• 4.2 納米TiO_2的消化系統(tǒng)毒性19-20
• 4.3 納米TiO_2的泌尿系統(tǒng)毒性20-21
• 4.4 納米TiO_2的免疫系統(tǒng)毒性21-22
• 4.5 納米TiO_2的神經(jīng)系統(tǒng)毒性22
• 4.6 納米TiO_2的生殖系統(tǒng)毒性22-25
• 5. 納米氧化鈦顆粒生物毒性的分子機制研究25-26
• 6. 納米氧化鈦顆粒毒理學的研究展望26-27
• 7. 本論文立題依據(jù)27-28
• 7.1 研究思路27-28
• 7.2 研究內(nèi)容28
• 7.3 本論文創(chuàng)新點28
• 參考文獻28-43
• 第二部分 納米氧化鈦暴露引起小鼠心臟炎癥反應及其分子機制43-61
• 1. 材料與方法44-46
• 1.1 化學物制備和表征44
• 1.2 實驗動物和處理44-45
• 1.3 小鼠體重和心臟系數(shù)45
• 1.4 心臟組織病理學評估45
• 1.5 心臟組織蛋白免疫印跡（WB）檢測45-46
• 1.6 心臟組織ATP酶活性分析46
• 1.7 ELISA檢測心臟組織蛋白含量46
• 1.8 統(tǒng)計學分析46
• 2. 實驗結(jié)果與分析46-48
• 2.1 小鼠體重和心臟系數(shù)46
• 2.2 病理學評估46-47
• 2.3 炎癥因子表達47
• 2.4 ATPase活性47
• 2.5 CAMK2β、NCX-1、α1-AR和 β1-AR表達47
• 2.6 t/p-PKCε 和t/p-ERK1/2表達47-48
• 3. 討論48-51
• 4. 總結(jié)51-55
• 參考文獻55-61
• 第三部分 納米氧化鈦暴露引起小鼠動脈粥樣硬化及其分子機制61-75
• 1. 材料與方法62-63
• 1.1 化學物制備和表征62
• 1.2 實驗動物和處理62
• 1.3 肺炎癥反應檢測62
• 1.4 肺和冠狀動脈組織病理學評估62-63
• 1.5 相關(guān)生化指標檢測63
• 1.6 統(tǒng)計學分析63
• 2. 實驗結(jié)果與分析63-64
• 2.1 肺炎癥反應63
• 2.2 AS病變63
• 2.3 血清脂質(zhì)和膽固醇參數(shù)變化63-64
• 2.4 血清AS參數(shù)變化64
• 3. 討論64-66
• 4. 結(jié)論66-69
• 參考文獻69-75
• 結(jié)論與展望75-76
• 結(jié)論75
• 展望75-76
• 攻讀學位期間公開發(fā)表的論文76-78
• 課題資助情況78-79
• 致謝79-80

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