本文關鍵詞：稀有變異關聯(lián)性分析中折疊與非折疊法的模擬比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的復雜疾病是基因和環(huán)境因素共同作用的結果，為識別與復雜疾病有關的遺傳變異，遺傳流行病學家已提出多種基于基因連鎖和/或基因關聯(lián)性分析的統(tǒng)計學方法。近年來，全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）在常見變異（common variant）與復雜疾病或性狀關聯(lián)分析中取得了巨大的成就。但同時也發(fā)現(xiàn)，常見變異僅能解釋疾病或性狀遺傳度的很少比例，此現(xiàn)象稱為“遺傳缺失（missingheritability）”。一個很有可能的原因就是，稀有變異（rare variant）對復雜疾病存在中到強度的影響。然而面對在人群中頻率極低的稀有變異，如果仍然沿用GWAS中分析常見變異的統(tǒng)計學方法鑒別稀有變異對疾病的影響，得到的效能是非常低下的。隨著全基因組測序技術的進步，稀有變異數(shù)據(jù)越來越容易獲得，對稀有變異的探索將提高我們對人類疾病和性狀生物學機制的理解。本研究可為分子遺傳流行病學者在研究稀有變異和疾病關聯(lián)時選擇適宜的稀有變異關聯(lián)分析統(tǒng)計方法提供參考和理論依據(jù)，并為稀有變異關聯(lián)分析統(tǒng)計方法實際應用的推廣和普及提供理論和方法學上的支持。 方法根據(jù)DNA序列稀有變異疾病狀態(tài)作用模式假設，研究10種稀有變異關聯(lián)性分析方法，，通過設置不同的樣本量、非關聯(lián)稀有變異數(shù)目、關聯(lián)稀有變異效應值大小及其方向、關聯(lián)稀有變異權重以及變異間連鎖不平衡狀態(tài)水平，系統(tǒng)模擬不同影響因素組合下的遺傳情境，探討不同模型原理的稀有變異關聯(lián)性分析方法的適用條件，并比較這些方法在不同遺傳情境中的I類錯誤和效能。所有的方法運算過程均在R3.0.2軟件中完成。 結果各方法方法一類錯誤均保持在0.05水平上下。關聯(lián)稀有變異的效應大小和方向均相同時，隨樣本量增大、連鎖不平衡參數(shù)增加和非關聯(lián)變異個數(shù)減少各方法效能增高；小和中樣本量且連鎖不平衡參數(shù)為0時，無方向考慮的三種方法（CMC、w-Sum和SUM）和aSum在非關聯(lián)變異不存在或個數(shù)較少時表現(xiàn)更突出應。關聯(lián)稀有變異的效應大小相同但方向不同時，除大樣本外各法效能均顯著降低�？偟膩碚f，連鎖不平衡參數(shù)越大，非關聯(lián)變異數(shù)量越多，各方法效能更進一步降低。有方向考慮的折疊法（SSU、SSUw、aSUM）和非折疊法（C-α、SKAT_linear、SKAT_wlinear和RR）均高于無方向考慮的折疊法；高連鎖不平衡時RR方法表現(xiàn)最優(yōu)。當關聯(lián)稀有變異效應權重為MAF的方差倒數(shù)時，總的來說，隨著連鎖不平衡參數(shù)增加非關聯(lián)稀有變異個數(shù)減少，各方法效能逐漸升高。無非關聯(lián)變異干擾時，w-Sum效能高于CMC；連鎖不平衡參數(shù)為0和0.5時，SSUw和SKAT_wlinear效能分別高于SSU和SKAT_linear效能。 結論所有的方法在各自相適宜的遺傳情境下都表現(xiàn)出良好的性能。無方向考慮的折疊法適合簡單的遺傳環(huán)境，其他方法在其他較為復雜的遺傳環(huán)境中仍能保持良好的性能。兩種方法起到互補的作用。
【關鍵詞】：稀有變異關聯(lián)性分析 折疊法 非折疊法
【學位授予單位】：廣東藥學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R181.33
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 1 前言10-18
• 1.1 稀有變異關聯(lián)性研究的發(fā)展及現(xiàn)狀10-12
• 1.2 稀有變異影響疾病表型的作用模式假設12-13
• 1.3 稀有變異關聯(lián)研究統(tǒng)計方法研究現(xiàn)狀13-17
• 1.4 本研究主要內容和研究意義17-18
• 2 模型原理與方法18-36
• 2.1 本研究數(shù)據(jù)結構18
• 2.2 置換檢驗（permutation test）18-19
• 2.3 稀有變異關聯(lián)性研究方法19-36
• 2.3.1 多元與折疊合并法（Combined Multivariate and Collapsing , CMC）19-20
• 2.3.2 權重加和檢驗（weight Sum test，w-Sum）20-22
• 2.3.3 加和檢驗(SUM test)22-23
• 2.3.4 基于邊際得分統(tǒng)計量的改良方法：SSU 和 SSUw23-24
• 2.3.5 數(shù)據(jù)自適應加和檢驗(data-adaptive Sum test,aSum)24-26
• 2.3.6 C-α檢驗方法26-28
• 2.3.7 序列核關聯(lián)性檢驗（Sequence Kernel Association Test,SKAT）28-31
• 2.3.8 嶺回歸（Ridge Regression，RR）31-36
• 3 模擬研究36-44
• 3.1 參數(shù)設置36-39
• 3.2 模擬數(shù)據(jù)集的產生39-42
• 3.3 評價指標42
• 3.4 統(tǒng)計軟件42-44
• 4 結果44-64
• 4.1 樣本量為 250 時各類方法的一類錯誤和效能44-50
• 4.1.1 各類方法的一類錯誤44
• 4.1.2 各類方法的效能44-50
• 4.2 樣本量為 500 時各類方法的一類錯誤和效能50-55
• 4.2.1 各類方法的一類錯誤50
• 4.2.2 各類方法的效能50-55
• 4.3 樣本量為 1000 時各類方法的一類錯誤和效能55-60
• 4.3.1 各類方法的一類錯誤55
• 4.3.2 各類方法的效能55-60
• 4.4 樣本量對各種方法的影響60-64
• 4.4.1 對各種方法一類錯誤的影響60
• 4.4.2 對各種方法效能的影響60-64
• 5 討論64-72
• 5.1 關聯(lián)變異效應大小和作用方向的影響65
• 5.2 連鎖不平衡狀態(tài)的影響65-66
• 5.3 非關聯(lián)變異數(shù)量的影響66-67
• 5.4 關聯(lián)變異權重的影響67
• 5.5 樣本量的影響67-72
• 6 主要結論和應用建議72-74
• 7 本研究的創(chuàng)新點與局限性74-76
• 7.1 本研究創(chuàng)新之處74
• 7.2 本研究不足之處及進一步研究方向74-76
• 附錄 1 aSum、SKAT-linear、SKAT-wlinear、SSU、SSUw、Sum 以及 C-α方法的 AssotesteR 包調用和運算 R 程序76-78
• 附錄 2 RR 方法的 RVtests 包調用和運算 R 程序78-80
• 參考文獻80-96
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表論文96-98
• 致謝98-99

【共引文獻】

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  本文關鍵詞：稀有變異關聯(lián)性分析中折疊與非折疊法的模擬比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：407833