本文關(guān)鍵詞：稀有變異關(guān)聯(lián)性分析中折疊與非折疊法的模擬比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的復(fù)雜疾病是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，為識(shí)別與復(fù)雜疾病有關(guān)的遺傳變異，遺傳流行病學(xué)家已提出多種基于基因連鎖和/或基因關(guān)聯(lián)性分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）在常見變異（common variant）與復(fù)雜疾病或性狀關(guān)聯(lián)分析中取得了巨大的成就。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，常見變異僅能解釋疾病或性狀遺傳度的很少比例，此現(xiàn)象稱為“遺傳缺失（missingheritability）”。一個(gè)很有可能的原因就是，稀有變異（rare variant）對(duì)復(fù)雜疾病存在中到強(qiáng)度的影響。然而面對(duì)在人群中頻率極低的稀有變異，如果仍然沿用GWAS中分析常見變異的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法鑒別稀有變異對(duì)疾病的影響，得到的效能是非常低下的。隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，稀有變異數(shù)據(jù)越來越容易獲得，對(duì)稀有變異的探索將提高我們對(duì)人類疾病和性狀生物學(xué)機(jī)制的理解。本研究可為分子遺傳流行病學(xué)者在研究稀有變異和疾病關(guān)聯(lián)時(shí)選擇適宜的稀有變異關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(jì)方法提供參考和理論依據(jù)，并為稀有變異關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(jì)方法實(shí)際應(yīng)用的推廣和普及提供理論和方法學(xué)上的支持。 方法根據(jù)DNA序列稀有變異疾病狀態(tài)作用模式假設(shè)，研究10種稀有變異關(guān)聯(lián)性分析方法，，通過設(shè)置不同的樣本量、非關(guān)聯(lián)稀有變異數(shù)目、關(guān)聯(lián)稀有變異效應(yīng)值大小及其方向、關(guān)聯(lián)稀有變異權(quán)重以及變異間連鎖不平衡狀態(tài)水平，系統(tǒng)模擬不同影響因素組合下的遺傳情境，探討不同模型原理的稀有變異關(guān)聯(lián)性分析方法的適用條件，并比較這些方法在不同遺傳情境中的I類錯(cuò)誤和效能。所有的方法運(yùn)算過程均在R3.0.2軟件中完成。 結(jié)果各方法方法一類錯(cuò)誤均保持在0.05水平上下。關(guān)聯(lián)稀有變異的效應(yīng)大小和方向均相同時(shí)，隨樣本量增大、連鎖不平衡參數(shù)增加和非關(guān)聯(lián)變異個(gè)數(shù)減少各方法效能增高；小和中樣本量且連鎖不平衡參數(shù)為0時(shí)，無方向考慮的三種方法（CMC、w-Sum和SUM）和aSum在非關(guān)聯(lián)變異不存在或個(gè)數(shù)較少時(shí)表現(xiàn)更突出應(yīng)。關(guān)聯(lián)稀有變異的效應(yīng)大小相同但方向不同時(shí)，除大樣本外各法效能均顯著降低�？偟膩碚f，連鎖不平衡參數(shù)越大，非關(guān)聯(lián)變異數(shù)量越多，各方法效能更進(jìn)一步降低。有方向考慮的折疊法（SSU、SSUw、aSUM）和非折疊法（C-α、SKAT_linear、SKAT_wlinear和RR）均高于無方向考慮的折疊法；高連鎖不平衡時(shí)RR方法表現(xiàn)最優(yōu)。當(dāng)關(guān)聯(lián)稀有變異效應(yīng)權(quán)重為MAF的方差倒數(shù)時(shí)，總的來說，隨著連鎖不平衡參數(shù)增加非關(guān)聯(lián)稀有變異個(gè)數(shù)減少，各方法效能逐漸升高。無非關(guān)聯(lián)變異干擾時(shí)，w-Sum效能高于CMC；連鎖不平衡參數(shù)為0和0.5時(shí)，SSUw和SKAT_wlinear效能分別高于SSU和SKAT_linear效能。 結(jié)論所有的方法在各自相適宜的遺傳情境下都表現(xiàn)出良好的性能。無方向考慮的折疊法適合簡(jiǎn)單的遺傳環(huán)境，其他方法在其他較為復(fù)雜的遺傳環(huán)境中仍能保持良好的性能。兩種方法起到互補(bǔ)的作用。
【關(guān)鍵詞】：稀有變異關(guān)聯(lián)性分析 折疊法 非折疊法
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R181.33
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 1 前言10-18
• 1.1 稀有變異關(guān)聯(lián)性研究的發(fā)展及現(xiàn)狀10-12
• 1.2 稀有變異影響疾病表型的作用模式假設(shè)12-13
• 1.3 稀有變異關(guān)聯(lián)研究統(tǒng)計(jì)方法研究現(xiàn)狀13-17
• 1.4 本研究主要內(nèi)容和研究意義17-18
• 2 模型原理與方法18-36
• 2.1 本研究數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)18
• 2.2 置換檢驗(yàn)（permutation test）18-19
• 2.3 稀有變異關(guān)聯(lián)性研究方法19-36
• 2.3.1 多元與折疊合并法（Combined Multivariate and Collapsing , CMC）19-20
• 2.3.2 權(quán)重加和檢驗(yàn)（weight Sum test，w-Sum）20-22
• 2.3.3 加和檢驗(yàn)(SUM test)22-23
• 2.3.4 基于邊際得分統(tǒng)計(jì)量的改良方法：SSU 和 SSUw23-24
• 2.3.5 數(shù)據(jù)自適應(yīng)加和檢驗(yàn)(data-adaptive Sum test,aSum)24-26
• 2.3.6 C-α檢驗(yàn)方法26-28
• 2.3.7 序列核關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)（Sequence Kernel Association Test,SKAT）28-31
• 2.3.8 嶺回歸（Ridge Regression，RR）31-36
• 3 模擬研究36-44
• 3.1 參數(shù)設(shè)置36-39
• 3.2 模擬數(shù)據(jù)集的產(chǎn)生39-42
• 3.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)42
• 3.4 統(tǒng)計(jì)軟件42-44
• 4 結(jié)果44-64
• 4.1 樣本量為 250 時(shí)各類方法的一類錯(cuò)誤和效能44-50
• 4.1.1 各類方法的一類錯(cuò)誤44
• 4.1.2 各類方法的效能44-50
• 4.2 樣本量為 500 時(shí)各類方法的一類錯(cuò)誤和效能50-55
• 4.2.1 各類方法的一類錯(cuò)誤50
• 4.2.2 各類方法的效能50-55
• 4.3 樣本量為 1000 時(shí)各類方法的一類錯(cuò)誤和效能55-60
• 4.3.1 各類方法的一類錯(cuò)誤55
• 4.3.2 各類方法的效能55-60
• 4.4 樣本量對(duì)各種方法的影響60-64
• 4.4.1 對(duì)各種方法一類錯(cuò)誤的影響60
• 4.4.2 對(duì)各種方法效能的影響60-64
• 5 討論64-72
• 5.1 關(guān)聯(lián)變異效應(yīng)大小和作用方向的影響65
• 5.2 連鎖不平衡狀態(tài)的影響65-66
• 5.3 非關(guān)聯(lián)變異數(shù)量的影響66-67
• 5.4 關(guān)聯(lián)變異權(quán)重的影響67
• 5.5 樣本量的影響67-72
• 6 主要結(jié)論和應(yīng)用建議72-74
• 7 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)與局限性74-76
• 7.1 本研究創(chuàng)新之處74
• 7.2 本研究不足之處及進(jìn)一步研究方向74-76
• 附錄 1 aSum、SKAT-linear、SKAT-wlinear、SSU、SSUw、Sum 以及 C-α方法的 AssotesteR 包調(diào)用和運(yùn)算 R 程序76-78
• 附錄 2 RR 方法的 RVtests 包調(diào)用和運(yùn)算 R 程序78-80
• 參考文獻(xiàn)80-96
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表論文96-98
• 致謝98-99

【共引文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：稀有變異關(guān)聯(lián)性分析中折疊與非折疊法的模擬比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：407833