發(fā)布時(shí)間：2017-05-22 09:05

  本文關(guān)鍵詞：溴硝醇的致突變致畸及長(zhǎng)期毒性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：觀察溴硝醇單次給予和反復(fù)給予SD大鼠90天后動(dòng)物的毒性反應(yīng)、毒性靶器官和可能的延遲毒性，觀察溴硝醇的致突變致畸作用，對(duì)殺菌劑溴硝醇的暴露危害進(jìn)行評(píng)估。 方法：90天經(jīng)口染毒試驗(yàn)選擇100只體重在120-150g的SD大鼠，隨機(jī)分為4組，每組20只（雌雄各半），對(duì)照和高劑量組額外再分別添加10只（雌雄各半）動(dòng)物作為恢復(fù)期和可能的中期檢查用。每天給藥1次，連續(xù)給藥90天。劑量分別為每天0、20、40、及80mg/kg。試驗(yàn)期間觀察指標(biāo)包括死亡率，臨床表現(xiàn)，體重，攝食量評(píng)價(jià)，染毒結(jié)束后每組試驗(yàn)存活大鼠被安樂(lè)死，采集的臟器用于組織病理學(xué)檢查，采集血液和膀胱尿液進(jìn)行血常規(guī)、凝血功能、血液生化、尿常規(guī)等指標(biāo)檢測(cè)，所有存活的動(dòng)物進(jìn)行解剖，對(duì)照組和高劑量組采集的臟器進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。14天恢復(fù)期結(jié)束后，恢復(fù)組存活的大鼠被安樂(lè)死并解剖，進(jìn)行各生理指標(biāo)檢測(cè)。細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，選用CHL細(xì)胞，設(shè)暴露濃度為30、10、5、2.5mg/L(-S9)和50、40、20、10、3mg/L（+S9）。正向基因突變?cè)囼?yàn)，選用CHO細(xì)胞，設(shè)暴露濃度為20、10、5和2.5mg/L。Ames試驗(yàn)選用TA97，TA98，TA100，TA102和TA1535菌株，暴露濃度為50、25、12.5、6.25和3.125μg/皿（+S9），30、15、7.5、3.75和1.875μg/皿（-S9）。小鼠骨髓微核試驗(yàn)，選擇60只小鼠隨機(jī)分成六組，每組10只，雌雄各半，雄性小鼠染毒劑量為20、40、80mg/kg；雌性小鼠染毒劑量為25、50、100mg/kg。大鼠致畸試驗(yàn)，共100只已交配雌鼠隨機(jī)分成5組，每組20只。以純化水為溶媒配制溴硝醇溶液。對(duì)照組經(jīng)口灌胃給予溶媒，染毒組經(jīng)口灌胃給予1.75、17.5、35和70mg/kg的溴硝醇溶液。染毒于妊娠6-17天進(jìn)行，，每天1次。對(duì)動(dòng)物每天進(jìn)行存活率觀察和臨床癥狀觀察，測(cè)定妊娠0、3、7、10、13、16和20天體重，測(cè)定妊娠0-3、3-7、7-10、10-13、13-16及16-20天的攝食量。所有主實(shí)驗(yàn)動(dòng)物于妊娠21天進(jìn)行解剖和大體檢查。檢查卵巢和子宮，確定窩參數(shù)。所有存活胎仔進(jìn)行稱重及外觀檢查，測(cè)定冠臀長(zhǎng)及性別。每窩大約1/2活胚胎放入改良后的Davidson’s固定液中進(jìn)行固定，用于內(nèi)臟檢查。剩余活胎仔用茜素紅溶液染色，用于骨骼檢查。 結(jié)果：在90天經(jīng)口染毒實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，高劑量組有8只動(dòng)物死于毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)包括行動(dòng)減緩，腹脹，體重減少（雄性動(dòng)物），攝食量減少（雄性高劑量動(dòng)物），白細(xì)胞增高（雄性高劑量動(dòng)物），血糖偏高（中劑量和高劑量雄性動(dòng)物），呼吸急促，眼瞼下垂等。組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)靶器官，但是中期死亡的動(dòng)物大體解剖顯示高劑量溴硝醇溶液有嚴(yán)重的胃腸道刺激作用。CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，各劑量組溴硝醇誘發(fā)的染色體畸變率均低于4.5%，與陰性對(duì)照組比較p＞0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正向基因突變?cè)囼?yàn)，各劑量組溴硝醇對(duì)CHO細(xì)胞突變頻率與陰性對(duì)照比較P0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ames試驗(yàn)，各劑量組溴硝醇的回變菌落數(shù)均小于陰性對(duì)照組的自發(fā)回變菌落數(shù)的2倍，亦無(wú)劑量反應(yīng)關(guān)系。小鼠骨髓微核試驗(yàn)，溴硝醇三個(gè)劑量組微核出現(xiàn)率和對(duì)照組比較P0.05，未引起微核出現(xiàn)率增加。致畸試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中高劑量和中劑量組動(dòng)物觀察到了受試物相關(guān)的毒性反應(yīng)，包括行動(dòng)減緩，呼吸困難，眼瞼下垂等，高劑量組觀察到的有毒性反應(yīng)癥狀要比中劑量多，同時(shí)高劑量組較對(duì)照組比，攝食量有所降低15%，體重、大體解剖檢查、窩仔參數(shù)、胎仔性別、胎仔體長(zhǎng)、胎仔體重、胎仔外觀、內(nèi)臟變化未觀察到明顯異常。高劑量組骨化不完全較對(duì)照組比有明顯的高發(fā)生率，這是由于胎仔發(fā)育環(huán)境的改變引起的，高劑量組有兩窩胎仔有明顯的骨骼畸變。 結(jié)論：溴硝醇溶液對(duì)大鼠每天經(jīng)口染毒90天的LOAEL （出現(xiàn)副反應(yīng)的最小劑量）是40mg/kg/day，NOAEL（不出現(xiàn)副反應(yīng)的劑量水平）是20mg/kg/day,未發(fā)現(xiàn)靶器官。溴硝醇無(wú)明顯致畸致突變作用，對(duì)大鼠的母體及胚胎-胎仔發(fā)育的無(wú)不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為35mg/kg/day。
【關(guān)鍵詞】：溴硝醇 致突變致畸 毒性 大鼠
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R114
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 引言10-11
• 第一部分 急性經(jīng)口及 90 天經(jīng)口毒性試驗(yàn)11-31
• 1. 材料與方法11-31
• 第二部分 溴硝醇的致突變作用31-37
• 1 材料與方法31-33
• 2 結(jié)果33-36
• 3 討論36-37
• 第三部分 大鼠致畸試驗(yàn)37-48
• 1. 材料與方法37-47
• 2 結(jié)果47
• 3 討論47-48
• 結(jié)論48-49
• 參考文獻(xiàn)49-52
• 綜述 抗菌劑溴硝醇52-58
• 參考文獻(xiàn)56-58
• 攻讀學(xué)位期間公開(kāi)發(fā)表的論文58-59
• 英文縮略詞對(duì)照表59-61
• 致謝61-62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：385224