隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展,超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPIO-NPs）被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。因此,SPIO-NPs應(yīng)用過(guò)程中潛在的健康風(fēng)險(xiǎn),比如肝臟照影中潛在的肝細(xì)胞生物效應(yīng)、介導(dǎo)的肝臟毒性或損傷問(wèn)題,值得關(guān)注和探討。線(xiàn)粒體關(guān)聯(lián)性?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（MAM）是線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）特定位點(diǎn)之間特化的膜關(guān)聯(lián)性偶聯(lián)結(jié)構(gòu),有幾十種蛋白質(zhì)富集于其間,作為線(xiàn)粒體和ER交互作用的功能平臺(tái)與鈣信號(hào)傳導(dǎo)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、ER應(yīng)激和細(xì)胞死亡等密切相關(guān),是細(xì)胞活性和轉(zhuǎn)歸調(diào)控的樞紐,影響外源化學(xué)物誘導(dǎo)的細(xì)胞生理和毒性損傷狀態(tài)。環(huán)氧合酶2（COX-2）是環(huán)境因素誘導(dǎo)型酶,在各種細(xì)胞中可被促炎細(xì)胞因子、腫瘤促進(jìn)劑、有絲分裂原和生長(zhǎng)因子等高度誘導(dǎo);COX-2作為參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和凋亡等多種病理過(guò)程的重要調(diào)節(jié)分子,其在外源化學(xué)物誘導(dǎo)的肝毒性損傷中發(fā)揮著重要作用。本課題組前期已發(fā)現(xiàn)外源化學(xué)物可誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)、其在線(xiàn)粒體和ER等的分布、與細(xì)胞功能學(xué)效應(yīng)等相關(guān)。然而,COX-2蛋白與MAM結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系、以及參與SPIO-NPs介導(dǎo)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)歸和毒性損傷的作用及其調(diào)控機(jī)制,尚有待研究。目的:通過(guò)建立SPIO-NPs暴露介導(dǎo)肝細(xì)... 

【文章來(lái)源】：廈門(mén)大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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第一章 前言
    1.1 超順磁氧化鐵納米顆粒(SPIO-NPs)及其肝毒性相關(guān)研究
    1.2 線(xiàn)粒體關(guān)聯(lián)性?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜及其在肝臟損傷與疾病中的作用
        1.2.1 MAM結(jié)構(gòu)
        1.2.2 MAM功能
        1.2.3 MAM與細(xì)胞命運(yùn)
        1.2.4 MAM在肝臟損傷和疾病中的作用
        1.2.5 外源因素影響MAM
    1.3 環(huán)氧合酶2(COX-2)在肝毒性損傷中的作用
        1.3.1 COX-2在肝毒性損傷中的作用
        1.3.2 COX-2與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互關(guān)聯(lián)
        1.3.3 COX-2與線(xiàn)粒體相互關(guān)聯(lián)
    1.4 本研究的目的和意義
第二章 材料和方法
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
    2.2 檢測(cè)指標(biāo)和方法
    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
第三章 結(jié)果
    3.1 SPIO-NPs材料表征和在小鼠肝臟分布的觀(guān)察
        3.1.1 SPIO-NPs表征
        3.1.2 SPIO-NPs在小鼠肝臟中蓄積
    3.2 SPIO-NPs影響肝細(xì)胞MAM結(jié)構(gòu)和Ca~(2+)轉(zhuǎn)運(yùn)誘發(fā)線(xiàn)粒體依賴(lài)性細(xì)胞凋亡
        3.2.1 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝L02細(xì)胞MAM結(jié)構(gòu)改變
        3.2.2 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝細(xì)胞MAM中Ca~(2+)轉(zhuǎn)運(yùn)功能改變
        3.2.3 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生線(xiàn)粒體依賴(lài)性凋亡
    3.3 COX-2在SPIO-NPs誘導(dǎo)L02細(xì)胞MAM改變和凋亡中的作用
        3.3.1 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝細(xì)胞COX-2表達(dá)升高
        3.3.2 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝細(xì)胞中COX-2與線(xiàn)粒體和ER共定位增強(qiáng)
        3.3.3 siPTGS2干預(yù)影響SPIO-NPs誘導(dǎo)的肝細(xì)胞MAM紊亂和線(xiàn)粒體依賴(lài)性凋亡
    3.4 COX-2穩(wěn)定高表達(dá)與線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性COX-2穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞株的建立與驗(yàn)證
        3.4.1 pBabe-PTGS2(KDEL)-Flag質(zhì)粒構(gòu)建
        3.4.2 L02-PTGS2和L02-OTC-PTGS2(KDEL)細(xì)胞構(gòu)建
        3.4.3 COX-2高表達(dá)影響肝細(xì)胞MAM紊亂和SPIO-NPs誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線(xiàn)粒體依賴(lài)性凋亡
    3.5 COX-2分布在MAM上與IP3R-GRP75-VDAC1復(fù)合物發(fā)生相互作用的研究
    3.6 阿司匹林和塞來(lái)昔布靶向COX-2抑制SPIO-NPs誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性的研究
    3.7 體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證COX-2作為預(yù)防和治療SPIO-NPs誘發(fā)肝臟毒性的潛在靶點(diǎn)
第四章 討論
    4.1 SPIO-NPs在肝臟累積并誘導(dǎo)肝毒性損傷
    4.2 MAM參與調(diào)控SPIO-NPs誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性損傷
    4.3 SPIO-NPs經(jīng)由COX-2調(diào)節(jié)MAM介導(dǎo)細(xì)胞毒性效應(yīng)
    4.4 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝毒性損傷中COX-2調(diào)節(jié)MAM的分子機(jī)制
    4.5 SPIO-NPs誘導(dǎo)肝毒性的潛在干預(yù)靶點(diǎn)
第五章 結(jié)論與展望
    5.1 結(jié)論
    5.2 展望
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
附錄
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Enriched endoplasmic reticulum-mitochondria interactions result in mitochondrial dysfunction and apoptosis in oocytes from obese mice[J]. Lihong Zhao,Tengfei Lu,Lei Gao,Xiangwei Fu,Shien Zhu,Yunpeng Hou.  Journal of Animal Science and Biotechnology. 2018(01)
[2]Melatonin, a novel selective ATF-6 inhibitor, induces human hepatoma cell apoptosis through COX-2 downregulation[J]. Li-Jia Bu,Han-Qing Yu,Lu-Lu Fan,Xiao-Qiu Li,Fang Wang,Jia-Tao Liu,Fei Zhong,Cong-Jun Zhang,Wei Wei,Hua Wang,Guo-Ping Sun.  World Journal of Gastroenterology. 2017(06)
[3]納米材料的細(xì)胞毒性研究進(jìn)展[J]. 周子靖,張金波,朱金玲,王淑秋,吳祥紅,金岳雷.  中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志. 2016(04)
[4]超順磁性氧化鐵納米粒在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用[J]. 方楚玲,田京.  中國(guó)矯形外科雜志. 2013(16)
[5]超小超順磁性氧化鐵粒子的靶向磁共振顯影劑研究進(jìn)展[J]. 胡立江,管文賢.  中國(guó)腫瘤臨床. 2013(07)
[6]納米材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展[J]. 金華芳,袁琳,邱樂(lè),武奎.  生物骨科材料與臨床研究. 2009(05)
[7]三種納米材料致大鼠肝腎損傷的初步研究[J]. 林本成,襲著革,張英鴿,張華山,楊丹鳳.  衛(wèi)生研究. 2008(06)

碩士論文
[1]超順磁氧化鐵納米顆粒在小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)化及代謝[D]. 張珺哲.中國(guó)海洋大學(xué) 2015
[2]Fe3O4納米顆粒的肝細(xì)胞毒性研究[D]. 藺新麗.吉林大學(xué) 2008



本文編號(hào)：3451364