急性放射病可導致多種組織、器官損傷，嚴重時甚至會導致死亡。至今臨床上仍舊缺乏安全、有效的輻射損傷防治藥物。研究發(fā)現(xiàn)，在特異性的TLR激活劑誘導下，細胞內(nèi)促存活因子NF-κB能被廣泛活化，進而對包括輻射在內(nèi)的多種有害脅迫導致的細胞凋亡和組織損傷起到抑制作用。TLR種類繁多，現(xiàn)已在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的就有11種，因而基于TLR信號通路的多種激動劑已被開發(fā)出來，其中一些已經(jīng)或正在進行臨床試驗。細菌脂蛋白或脂肽通過活化包含TLR2在內(nèi)的異二聚受體復合物（如TLR1/TLR2，TLR2/TLR6）介導機體的天然免疫應答過程。TLR2信號通路的活化導致NF-κB依賴性抗凋亡因子、抗氧化因子以及細胞因子等表達上調(diào)，這些因子的上調(diào)增強了機體對輻射因素的抵抗力，促進了輻射造成的造血系統(tǒng)、腸道系統(tǒng)損傷的修復。CBLB601是一種人工合成的支原體脂肽衍生物（synthetic mycoplasma derived lipoproteins, sLP），其特異性受體為TLR2/TLR6或TLR2/CD14，分子式為R,R-Pam2Cys-SKKKK。CBLB601發(fā)揮輻射防護作用在于其對造血系統(tǒng)的保護。研究表明... 

【文章來源】：中國人民解放軍軍事科學院北京市

【文章頁數(shù)】：76 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

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第一部分 CBLB601 輻射防護活性研究3.3 CBLB601 與 WR2721 輻射防治活性的比較WR2721，又名Amifostine，是目前臨床廣泛使用泛細胞保護劑[16,17]，用于頭頸部放化療保護，被認為是輻射防護藥效評價的金標準，臨床推薦的使用方案是放化療開始前 30 分鐘靜脈滴注，15 分鐘內(nèi)滴注完畢。為了給藥方便，本研究中分別在輻照前 1 小時和輻照后 1 小時，按CBLB601 0.15mg/kg和WR2721150mg/kg的劑量給藥。結果顯示，輻照前 1 小時給藥，CBLB601 和WR2721 均表現(xiàn)出顯著的輻射防護活性，受照小鼠 30 天存活率分別為 80%和 100%；然而當給藥時間推遲至照射后 1 小時時，WR2721 的藥效顯著降低，小鼠 30 存活率降至 0，與PBS組無差別，而此時CBLB601 給藥組仍有 70%的小鼠存活。這些結果說明，CBLB601 既具有輻射防護效果又具備一定的治療效果，是一種具有潛在臨床應用價值的新型輻射防治藥物。

巨噬細胞集落形成單位（CFU-granulocyte，CFU-G；CFU- macrophage，CFU-M；CFU- granulocyte macrophage）以及粒系-紅系-巨噬細-巨核系集落形成單位（CFU- granulocyte， erythroid， macrophage，megakayocyte，CFU-GEMM）等在內(nèi)的不同類型的集落，通過計數(shù)單位數(shù)量的骨髓細胞形成的集落數(shù)目就可以間接評價輻射損傷后造血功能受損的情況。實驗結果發(fā)現(xiàn)，CBLB601 預防給藥能明顯提高照射后骨髓細胞的集落形成能力，其中尤以 3μg/只小鼠時最強（BFU-E和 CFU-GM 數(shù)目均顯著高于 PBS 組，P＜0.05 和 P＜0.01；另外 CBLB601 3μg/只小鼠骨髓 CFU-GM 形成能力亦明顯高于 WRɑ2721，P＜0.05）。但值得注意的是，CBLB601 的這種促進髓系造血的能力并未呈現(xiàn)出劑量依賴效應，表現(xiàn)在高劑量時集落形成能力反而有一定程度的下降，這說明 CBLB601 本身可能具有一定的毒性，這與前面觀察到高給藥劑量時小鼠活存率反而下降的結果是一致的，因而 CBLB601 可能需要從結構上做進一步的優(yōu)化以提高其用藥的安全性和有效性。


本文編號：3450929