發(fā)布時間：2017-04-24 12:11

  本文關鍵詞：可生物降解長效避孕注射埋植劑的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:本項目擬對可生物降解的長效避孕可注射埋植劑開展研究。以具有良好安全性及有效性的左炔諾孕酮(Levonorgestrel,LNG)為模型藥物,以具有良好生物相容性和生物降解性的聚酯為骨架材料,通過熱熔擠出技術(Hot-melt extrusion technique,HME)來制備長效避孕埋植劑。通過處方前研究、處方和工藝的篩選和優(yōu)化、大鼠體內(nèi)的藥動學評價以及制劑的穩(wěn)定性研究,最終期望達到以下目的:克服普通埋植劑生產(chǎn)工藝復雜、需要手術植入或取出以及在體內(nèi)不能生物降解的缺點,以期研發(fā)出能在體內(nèi)達到6個月以上有效避孕時間的埋植劑,提高患者順應性,更好地滿足臨床應用的要求。方法:(1)埋植劑處方前研究:采用單因素考察,采用差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry,DSC)測定聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(glass transition temperature,Tg),熱重分析(Thermogravimetric Analysis,TG或TGA),測定聚合物的熱穩(wěn)定性,X射線衍射(X-ray diffraction,XRD)測定LNG晶型變化,為處方和工藝研究提供依據(jù)。同時,以粉末過篩率為考察指標,確定聚酯材料冷凍研磨粉碎的條件;(2)采用HME制備LNG埋植劑:分別對LNG的粒徑、載藥量、聚酯材料的規(guī)格以及擠出溫度和螺桿轉(zhuǎn)速進行了考察,以埋值劑成型性、表面光滑程度、含量、內(nèi)部結構以及體外加速和長期釋放評價制劑質(zhì)量,優(yōu)選出較佳的處方、工藝。(3)LNG埋植劑體內(nèi)藥動學研究:采用殘余量法考察埋植劑初期釋放,以初步篩選處方;采用LC-MS-MS法測定埋值劑在大鼠體內(nèi)LNG血藥濃度,考察該制劑在體內(nèi)的釋放行為。(4)對優(yōu)選的LNG埋植劑處方進行初步的穩(wěn)定性考察。在加速考察條件(30℃RH 65%和40℃RH75%)和長期考察條件(25℃RH60%)下對優(yōu)選處方進行了為期3個月的穩(wěn)定性研究。(5)lng-plga埋植劑與微球的比較研究:分別從處方工藝、體外釋放以及體內(nèi)藥動學比較兩種可生物降解的長效制劑的優(yōu)缺點。結果:(1)dsc與tga結果顯示,所選用的聚酯材料(plga85157e、plga504a、pladl7e)的tg為50℃左右,熱分解溫度分別為160℃,155℃和165℃。xrd結果顯示部分lng經(jīng)hme后與聚合物形成了共融物。選定以“液氮冷凍15min,30hz研磨3min”為聚酯材料的粉碎條件,粉碎后的聚合物過60目篩網(wǎng)得率為80.5%,可用于下一步的熱熔擠出工藝。(2)經(jīng)處方工藝篩選,選擇平均粒徑為10.1μm的lng為原料藥,載藥量為50%,hme擠出溫度為130℃,螺桿轉(zhuǎn)速為30rpm,能得到質(zhì)量較好的埋植劑。(3)殘余量結果顯示,以三種聚合物(plga85157e、plga504a、pladl7e)為載體制備的載藥量為50%lng埋植劑,三個月的釋放量分別為27.34%、50.38%和29.12%。lc-ms-ms法測得的藥時曲線結果表明,采用plga85157e制備的埋植劑,其血藥濃度平穩(wěn)(cmax為1.05ng/ml,cmin為0.14ng/ml),持續(xù)時間長(可達420d),為最優(yōu)處方。埋植劑在大鼠體內(nèi)6個月內(nèi)且能保持一定形態(tài),易于取出。(4)埋植劑初步穩(wěn)定性考察條件下結果顯示,加速和長期考察條件下,埋植劑的含量和有關物質(zhì)符合要求。40℃rh75%條件下,體外釋放有所加快。(5)采用hme方法制備的lng埋植劑,相比采用(o/w型)乳化-液中干燥法制備的lng微球,其處方工藝更為簡單可控,無有機試劑殘留問題,埋植劑致密性高,比表面積小,無明顯突釋現(xiàn)象,且釋放時間更持久、平穩(wěn)。結論:本研究采用hme制備了載藥量為50%的可生物降解lng埋植劑,進行了處方前研究、處方工藝的優(yōu)化和評價及大鼠體內(nèi)藥動學研究,證實該可生物降解的長效lng埋植劑能在大鼠體內(nèi)達到1年以上的時間的平穩(wěn)釋放,這為進一步開發(fā)該類長效避孕制劑建立了良好的基礎。
【關鍵詞】：可生物降解 埋植劑 左炔諾孕酮 微球 熱熔擠出 避孕
【學位授予單位】：廣西中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R169.41
【目錄】：

• 中文摘要3-6
• ABSTRACT6-12
• 引言12-17
• 1 皮下避孕埋植劑的研究現(xiàn)狀12-15
• 2 熱熔擠出技術的介紹15-16
• 3 本課題的研究內(nèi)容和意義16-17
• 第一章 左炔諾孕酮注射埋植劑處方前研究17-31
• 1 儀器與試藥17
• 1.1 儀器17
• 1.2 試藥17
• 2 方法與結果17-29
• 2.1 LNG埋植劑含量測定方法學考察17-20
• 2.2 LNG埋植劑體外釋放方法學考察20-23
• 2.3 聚合物粉粹工藝考察23-26
• 2.4 原輔料的性質(zhì)考察26-29
• 3 討論29-30
• 4 本章小結30-31
• 第二章 左炔諾孕酮注射埋植劑的處方工藝及體外釋放研究31-46
• 1 儀器與試藥31-32
• 1.1 儀器31
• 1.2 試藥31-32
• 2 方法與結果32-43
• 2.1 埋植劑的制備工藝32
• 2.2 埋植劑體外釋放的方法32
• 2.3 埋植劑處方篩選32-40
• 2.4 埋植劑制備工藝篩選40-43
• 3 討論43-45
• 4 本章小結45-46
• 第三章 左炔諾孕酮注射埋植劑大鼠體內(nèi)藥動學研究46-54
• 1 儀器、試藥與動物46
• 1.1 儀器46
• 1.2 試藥46
• 1.3 動物46
• 2 方法與結果46-52
• 2.1 體內(nèi)殘余量法46-48
• 2.2 LC-MS-MS法48-52
• 3 討論52-53
• 4 本章小結53-54
• 第四章 左炔諾孕酮注射埋植劑的穩(wěn)定性考察54-60
• 1 儀器與試藥54
• 1.1 儀器54
• 1.2 試藥54
• 2 方法與結果54-58
• 2.1 含量變化的考察54-55
• 2.2 有關物質(zhì)考察55-57
• 2.3 體外釋放考察57-58
• 3 討論58-59
• 4 本章小結59-60
• 第五章 左炔諾孕酮注射埋植劑與注射微球的比較研究60-65
• 1 LNG埋植劑與注射微球制備方法的比較研究60-61
• 2 LNG埋植劑與注射微球體外釋放的比較61-62
• 3 LNG埋植劑與注射微球大鼠體內(nèi)藥動學的比較62-63
• 4 討論63-64
• 5 本章小結64-65
• 結語與展望65-67
• 參考文獻67-70
• 綜述 熱熔擠出技術在緩控釋給藥系統(tǒng)中的應用進展70-89
• 參考文獻85-89
• 致謝89-90
• 個人簡介及攻讀學位期間獲得的科研成果90

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本文編號：324182