發(fā)布時(shí)間：2021-04-09 03:56

　　目的:砷是一種已知的環(huán)境毒物和人類致癌物,長期砷暴露可導(dǎo)致肺癌、皮膚癌、肝癌、膀胱癌、腎癌和前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高或死亡率升高。由于種屬差異,砷致癌的動(dòng)物模型始終未能完善建立。流行病學(xué)證據(jù)顯示,生命早期無機(jī)砷暴露可導(dǎo)致生命晚期癌癥的高發(fā)和死亡率升高,但機(jī)制尚不清楚。CNC-bZIP家族的成員轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2）是調(diào)控抗氧化防御體系的重要上游轉(zhuǎn)錄因子,在癌癥中具有防癌和促癌的雙重作用。目前Nrf2在生命早期無機(jī)砷暴露導(dǎo)致晚期癌癥易感性升高的作用機(jī)制尚屬空白,因此本研究旨在探討生命早期環(huán)境相關(guān)劑量無機(jī)砷暴露在增強(qiáng)生命晚期肝癌易感性的過程中,Nrf2的變化特征與作用,為砷的致癌機(jī)制研究提供基礎(chǔ)資料。據(jù)此,本研究第一部分應(yīng)用野生型C57BL/6小鼠建立生命早期飲水型砷暴露-二乙基亞硝胺（Diethylnitrosamine,DEN）致肝癌的小鼠模型,探討生命早期無機(jī)砷暴露-DEN處理對小鼠晚期肝癌易感性的影響,同時(shí)探討Nrf2在生命早期環(huán)境相關(guān)劑量無機(jī)砷暴露在增強(qiáng)生命晚期肝癌易感性的過程中的變... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：114 頁

【學(xué)位級別】：博士

【圖文】：

生命早期砷暴露C57BL/6小鼠模型

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文203實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1生命早期無機(jī)砷暴露對仔鼠基礎(chǔ)生理指標(biāo)的影響3.1.1生命早期無機(jī)砷暴露對4周齡仔鼠體重、臟器系數(shù)和血糖無影響為探索生命早期無機(jī)砷暴露對仔鼠生長發(fā)育的影響，對4周齡仔鼠體重、臟器系數(shù)和血糖水平進(jìn)行監(jiān)測，由圖3.1可見，生命早期無機(jī)砷暴露對4周齡斷乳期子代雄性小鼠體重、血糖和臟器系數(shù)均無顯著影響。圖3.1生命早期無機(jī)砷暴露對4周齡仔鼠基礎(chǔ)生理指標(biāo)的影響A：4周齡雄性仔鼠體重、心臟及肝臟臟器系數(shù)，B：空腹血糖水平，C：腎臟、脾臟及肺臟臟器系數(shù)，D：自由飲食血糖水平。數(shù)據(jù)以X——±SD表示，n=3-8。3.1.2生命早期無機(jī)砷暴露對8周齡雄性仔鼠體重、臟器系數(shù)和血糖的影響進(jìn)一步對8周齡仔鼠體重、臟器系數(shù)和血糖水平進(jìn)行監(jiān)測，由圖3.2可見，生命早期無機(jī)砷暴露導(dǎo)致8周齡雄性仔鼠體重升高（P<0.05），但對臟器系數(shù)和血糖

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文21沒有顯著影響（圖3.2A-D）。圖3.2生命早期無機(jī)砷暴露對8周齡仔鼠仔鼠基礎(chǔ)生理指標(biāo)的影響A：8周齡雄性仔鼠體重、心臟及肝臟臟器系數(shù)，B：空腹血糖水平，C：腎臟、脾臟及肺臟臟器系數(shù)，D：自由飲食血糖水平。*P<0.05，與對照組相比；數(shù)據(jù)以X——±SD表示，n=5-9。3.2生命早期無機(jī)砷暴露加重DEN所致小鼠生命晚期肝臟腫瘤為了檢測生命早期無機(jī)砷暴露是否會(huì)影響小鼠晚期腫瘤易感性，本課題應(yīng)用了生命早期無機(jī)砷暴露聯(lián)合DEN暴露誘導(dǎo)小鼠肝腫瘤，研究對象均為雄性仔鼠。如圖3.3所示，對40周齡仔鼠進(jìn)行腫瘤負(fù)荷評價(jià)，單獨(dú)DEN處理可誘導(dǎo)小鼠肝腫瘤的發(fā)生；與單獨(dú)DEN處理組相比，生命早期無機(jī)砷暴露聯(lián)合DEN處理組40周齡仔鼠肝臟腫瘤發(fā)生率無顯著變化，但腫瘤體積大，且肝臟腫瘤負(fù)荷、腫瘤指數(shù)與生命早期無機(jī)砷暴露水平存在劑量效應(yīng)關(guān)系（P<0.05）（圖3.3A-C）。免疫組化染色結(jié)果顯示，生命早期無機(jī)砷暴露聯(lián)合DEN處理組（DEN+0.5ppmAs和DEN+5ppmAs）小鼠肝臟中增殖細(xì)胞核抗原（Proliferatingcellnuclearantigen，PCNA）陽性細(xì)胞數(shù)高于DEN單獨(dú)處理組（圖3.3C）。上述結(jié)果表明，生命早期砷暴露仔鼠在接受


本文編號：3126867