研究目的據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,我國乳腺癌發(fā)病率及死亡率均低于全球平均水平,但近年來乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)迅速增長的趨勢,2017年,我國城市女性中乳腺癌發(fā)病率已居首位。目前,臨床上治療乳腺癌的主要方法有手術(shù)切除、化學藥物治療和放射治療。如何有效的治療乳腺癌,成為人們?nèi)找骊P(guān)注的焦點問題。硫酸羥脲（Hydroxyurea,HU）是一種核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide Reductase,RR）抑制劑,現(xiàn)已作為化療藥物被用于黑色素瘤、頭頸部腫瘤等癌癥的治療。丙戊酸（ValproicAcid,VPA）是一種組蛋白去乙�；敢种苿℉istone Deacetylase Inhibitors,HDACis）,不僅可以抑制癌細胞的生長,還可作為放療增敏劑增加癌細胞對電離輻射（Ionizing Radiation,IR）的敏感性。雖已有研究表明VPA和HU聯(lián)合作用可觸發(fā)細胞凋亡從而殺死癌細胞,但HDACis與RR抑制劑聯(lián)合作用從而抑制癌細胞生長的分子機制尚不清楚。復制蛋白A（Replication Protein A,REPA）是一種單鏈DNA結(jié)合蛋白,包含三種亞基,分別是REPA1,REP... 

【文章來源】：山東大學山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．三種形式的ＤＮＡ損傷??

圖２．組蛋白及核小體結(jié)構(gòu)示意圖??ＶＰＡ是目前臨床上常用的治療癲癇及躁狂癥的一類ＨＤＡＣｉｓ，己有研宄發(fā)現(xiàn)，??丙戊酸鈉能夠明顯抑制細胞增殖，隨著時間和劑量的增加，抑制作用也增加，并??且對膠質(zhì)瘤細胞ＳＨＧ－４４和原發(fā)性肝細胞癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ?Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）??具有放療增敏作用，其作用機制可能與增加細胞凋亡、使細胞周期阻滯改變有關(guān)??［２５＃；還有研究通過檢測組蛋白Ｈ３，?ｃａｓｐａｓｅ－３／７和ＤＮＡ損傷標記物??ｉ－Ｈ２ＡＸ，５３ＢＰｌ發(fā)現(xiàn)，ＳＡＨＡ，?ＶＰＡ，?ＭＳ２７５，?ＬＢＨ５８９對于惡性膠質(zhì)瘤病人是典型的??放射增敏劑［２＆３１］；?ＰｒａｋａｓｈＣｈｉｎｎａｉｙａｎ等研究表明，ＨＤＡＣｉｓ預處理細胞以后，能??增加細胞的放射增敏作用［３２］；?Ａｄｉｍｏｏｌａｍ用ＨＤＡＣｉｓ預處理結(jié)腸癌細胞和肺癌??細胞后再給予電離輻射，克隆形成實驗表明加藥組的克隆形成率顯著低于對照組??［３３］。ＶＰＡ的放射增敏作用己被驗證［ｍ?＆３７］，那么ＶＰＡ是否具有ＨＵ增敏作??，，ＨＲ。??

圖３．ＨＲ修復雙斷端ＤＮＡＤＳＢｓ機制??我們課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)，與上述的雙斷端的ＤＮＡ?ＤＳＢｓ的ＨＲ修復機制??不同的是，在ＨＵ誘導的ｏｎｅ－ｅｎｄ?ＤＮＡＤＳＢｓ的修復機制中，ＲＥＰＡ２高度磷酸化??（ＲＥＰＡ２－ｐ）起到重要的作用，它能與Ｒａｄ５１共同作用調(diào)節(jié)體外細胞ＨＲ活性［４４’??（圖４）。進一步的研宄發(fā)現(xiàn)，ＲＥＰＡ２－ｐ介導的ＨＲ修復只特異性地修復由ＨＵ??所致復制叉阻滯形成的ｏｎｅ－ｅｎｄ?ＤＮＡ?ＤＳＢｓ，而并不參與ＩＲ所致的ＤＮＡ?ＤＳＢｓ??的修復［３３］。??

【參考文獻】：
期刊論文
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碩士論文
[1]丙戊酸鈉對人腦膠質(zhì)瘤細胞系SHG-44的放療增敏作用及其機制研究[D]. 蘇筠.蘇州大學 2013



本文編號：2919378