發(fā)布時(shí)間：2020-12-16 02:44

　　研究目的據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),我國(guó)乳腺癌發(fā)病率及死亡率均低于全球平均水平,但近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì),2017年,我國(guó)城市女性中乳腺癌發(fā)病率已居首位。目前,臨床上治療乳腺癌的主要方法有手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療和放射治療。如何有效的治療乳腺癌,成為人們?nèi)找骊P(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。硫酸羥脲（Hydroxyurea,HU）是一種核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide Reductase,RR）抑制劑,現(xiàn)已作為化療藥物被用于黑色素瘤、頭頸部腫瘤等癌癥的治療。丙戊酸（ValproicAcid,VPA）是一種組蛋白去乙�；敢种苿℉istone Deacetylase Inhibitors,HDACis）,不僅可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),還可作為放療增敏劑增加癌細(xì)胞對(duì)電離輻射（Ionizing Radiation,IR）的敏感性。雖已有研究表明VPA和HU聯(lián)合作用可觸發(fā)細(xì)胞凋亡從而殺死癌細(xì)胞,但HDACis與RR抑制劑聯(lián)合作用從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子機(jī)制尚不清楚。復(fù)制蛋白A（Replication Protein A,REPA）是一種單鏈DNA結(jié)合蛋白,包含三種亞基,分別是REPA1,REP... 

【文章來(lái)源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：85 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．三種形式的ＤＮＡ損傷??

圖２．組蛋白及核小體結(jié)構(gòu)示意圖??ＶＰＡ是目前臨床上常用的治療癲癇及躁狂癥的一類ＨＤＡＣｉｓ，己有研宄發(fā)現(xiàn)，??丙戊酸鈉能夠明顯抑制細(xì)胞增殖，隨著時(shí)間和劑量的增加，抑制作用也增加，并??且對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞ＳＨＧ－４４和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ?Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）??具有放療增敏作用，其作用機(jī)制可能與增加細(xì)胞凋亡、使細(xì)胞周期阻滯改變有關(guān)??［２５＃；還有研究通過(guò)檢測(cè)組蛋白Ｈ３，?ｃａｓｐａｓｅ－３／７和ＤＮＡ損傷標(biāo)記物??ｉ－Ｈ２ＡＸ，５３ＢＰｌ發(fā)現(xiàn)，ＳＡＨＡ，?ＶＰＡ，?ＭＳ２７５，?ＬＢＨ５８９對(duì)于惡性膠質(zhì)瘤病人是典型的??放射增敏劑［２＆３１］；?ＰｒａｋａｓｈＣｈｉｎｎａｉｙａｎ等研究表明，ＨＤＡＣｉｓ預(yù)處理細(xì)胞以后，能??增加細(xì)胞的放射增敏作用［３２］；?Ａｄｉｍｏｏｌａｍ用ＨＤＡＣｉｓ預(yù)處理結(jié)腸癌細(xì)胞和肺癌??細(xì)胞后再給予電離輻射，克隆形成實(shí)驗(yàn)表明加藥組的克隆形成率顯著低于對(duì)照組??［３３］。ＶＰＡ的放射增敏作用己被驗(yàn)證［ｍ?＆３７］，那么ＶＰＡ是否具有ＨＵ增敏作??，，ＨＲ。??

圖３．ＨＲ修復(fù)雙斷端ＤＮＡＤＳＢｓ機(jī)制??我們課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)，與上述的雙斷端的ＤＮＡ?ＤＳＢｓ的ＨＲ修復(fù)機(jī)制??不同的是，在ＨＵ誘導(dǎo)的ｏｎｅ－ｅｎｄ?ＤＮＡＤＳＢｓ的修復(fù)機(jī)制中，ＲＥＰＡ２高度磷酸化??（ＲＥＰＡ２－ｐ）起到重要的作用，它能與Ｒａｄ５１共同作用調(diào)節(jié)體外細(xì)胞ＨＲ活性［４４’??（圖４）。進(jìn)一步的研宄發(fā)現(xiàn)，ＲＥＰＡ２－ｐ介導(dǎo)的ＨＲ修復(fù)只特異性地修復(fù)由ＨＵ??所致復(fù)制叉阻滯形成的ｏｎｅ－ｅｎｄ?ＤＮＡ?ＤＳＢｓ，而并不參與ＩＲ所致的ＤＮＡ?ＤＳＢｓ??的修復(fù)［３３］。??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]乳腺癌在中國(guó)的流行狀況和疾病特征[J]. 柏尚柱.  世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘. 2017(41)
[2]丙戊酸鈉對(duì)人肝癌SMMC-7221細(xì)胞的放療增敏作用研究[J]. 陳誠(chéng),劉凱,紀(jì)柏,王英超,劉亞輝.  中國(guó)輻射衛(wèi)生. 2014(01)
[3]丙戊酸鈉對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系SHG-44的放療增敏作用[J]. 蘇筠,楚建軍,任峰,王忠超,陳秀萍.  實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志. 2013(02)
[4]應(yīng)重視我國(guó)乳腺癌的預(yù)防[J]. 余之剛.  中華醫(yī)學(xué)雜志. 2010 (08)
[5]核糖核苷酸還原酶研究[J]. 倪賀,李海航,黃文芳,李玲.  科技導(dǎo)報(bào). 2008(08)
[6]保乳術(shù)在乳腺癌治療中的應(yīng)用[J]. 宣立學(xué),張保寧.  中國(guó)實(shí)用外科雜志. 2003(10)
[7]乳腺癌保乳手術(shù)的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題[J]. 張保寧,余子豪.  中華腫瘤雜志. 2001(06)

碩士論文
[1]丙戊酸鈉對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系SHG-44的放療增敏作用及其機(jī)制研究[D]. 蘇筠.蘇州大學(xué) 2013



本文編號(hào)：2919378