目的脂類代謝異常常表現(xiàn)為血中膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白含量改變,與動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病的發(fā)生均有一定關(guān)系,體內(nèi)脂類代謝受胰島素、胰高血糖素、飲食營(yíng)養(yǎng)、體內(nèi)生化酶活性的復(fù)雜調(diào)控。鄰苯二甲酸二乙基己酯(Diethyl hexylphthalate,DEHP)和雙酚A(BisphenolA,BPA)均是化工行業(yè)常用的原材料。研究顯示,二者具有內(nèi)分泌干擾作用,對(duì)機(jī)體多個(gè)組織、器官或系統(tǒng)造成危害,增加內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。因DEHP和BPA工業(yè)制品在生活中的廣泛應(yīng)用,在孕婦及兒童體內(nèi)也能檢測(cè)到兩種物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物,其對(duì)健康影響應(yīng)得到重視。肝臟作為體內(nèi)重要代謝器官,是各種化學(xué)物的首要靶點(diǎn)和代謝場(chǎng)所,因此,研究化學(xué)物對(duì)肝臟的損害及其相應(yīng)機(jī)制,意義重大。鑒于此,本研究建立初斷乳大鼠DEHP和BPA混合接觸動(dòng)物模型,動(dòng)態(tài)觀察脂代謝指標(biāo)變化情況,并從肝臟氧化應(yīng)激角度探討脂代謝異常的機(jī)制,并觀察混合染毒與單獨(dú)染毒的毒性差異,為更好地保護(hù)人群健康提供毒理學(xué)依據(jù)。方法4周齡無(wú)特定病原體級(jí)(SPF)健康SD雄性大鼠96只,按照體重隨機(jī)分成四組,每組24只。分別為陰性對(duì)照組、DEHP750 mg/kg組、BPA100 mg/kg組和DEHP 750 mg/kg+BPA 100 mg/kg組,用玉米油配制成相應(yīng)濃度,陰性對(duì)照組給予溶劑玉米油,以5 ml/kg容積連續(xù)灌胃染毒6周,每周7 d,1次/天。分別在染毒后第1周、第3周、第6周每組處理8只動(dòng)物。分離血清檢測(cè)血脂水平和脂代謝酶活性,取肝臟進(jìn)行總脂酶、氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)、組織病理學(xué)觀察、PPARγ、SOD3和GPx mRNA表達(dá)檢測(cè)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間觀察大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育等情況變化。生化試劑盒測(cè)定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(L DL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)含量;肝臟中總脂酶:脂蛋白脂酶(LPL)和肝酯酶(HL);肝臟氧化應(yīng)激指標(biāo):丙二醛(MDA)、過(guò)氧化氫(H2O2)、谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)和過(guò)氧化氫酶(CAT)水平。ELISA試劑盒測(cè)定血清激素敏感性脂肪酶(HSL)和卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)移酶(LCAT)。RT-PCR法檢測(cè)脂代謝關(guān)鍵基因PPARy以及抗氧化基因SOD3和GPx的表達(dá)。結(jié)果1.一般狀況:從第2周開(kāi)始,DEHP組和混合染毒組大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)均顯著低于對(duì)照組;大鼠肝臟臟器系數(shù)在三個(gè)階段DEHP組和混合染毒組顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。2.病理檢測(cè):染毒第6周DEHP組出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死,BPA組肝細(xì)胞胞漿呈空泡樣變,混合染毒組出現(xiàn)嚴(yán)重的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。3.血清學(xué)指標(biāo):TC含量第1周在BPA組和混合染毒組升高,第6周3個(gè)劑量組均增加;TG含量第1周和第3周DEHP組、混合染毒組降低,第6周僅DEHP組降低;LDL-C含量第1周BPA組及混合染毒組降低、第6周混合染毒組增加;HDL-C含量第1周混合染毒組降低、第3周DEHP組和混合染毒組降低、第6周3個(gè)劑量組降低(p0.05)。HSL含量第1周和第6周3個(gè)劑量組均下降;LCAT含量第3周BPA組和混合組降低,第6周3個(gè)劑量組均下降(p0.05)。4.肝臟總脂酶及關(guān)鍵基因表達(dá):LPL活性第3周DEHP組和BPA組增加,第6周3個(gè)劑量組均下降;HL活性第1周混合組降低,并低于兩單獨(dú)染毒組,第3周和第6周DEHP組和混合組降低,且混合組低于BPA組(p0.05)。PPARγ mRNA表達(dá)水平第3周混合染毒組、第6周DEHP組和混合染毒組均下降,且第3周混合染毒組低于兩單獨(dú)染毒組(p0.05)。5.肝臟氧化應(yīng)激及相關(guān)基因水平:MDA含量第6周BPA組和混合染毒組升高;H202含量第6周3個(gè)劑量組均升高;GSH含量第1周混合染毒組、第3周和第6周混合染毒組、DEHP組均升高;SOD活性第3周DEHP組和混合染毒組、第6周3個(gè)劑量組均顯著降低;GSH-Px活性第1周混合組升高、第3周和第6周3個(gè)劑量組均顯著降低;CAT活性第6周DEHP組和混合組升高(p0.05)。SOD3 mRNA第3周和第6周DEHP組和混合染毒組下降,且混合染毒組低于BPA組;GPx mRNA第6周3個(gè)劑量組下降(p0.05)。6.血脂水平與氧化應(yīng)激關(guān)系:TC含量在第1周、第3周、第6周分別與MDA含量、H202含量及GSH含量呈正相關(guān),第6周則與SOD和GSH-Px活性呈負(fù)相關(guān);TG含量在3個(gè)階段與GSH含量均呈負(fù)相關(guān),但與GSH-Px活性第1周正相關(guān)、第3周負(fù)相關(guān);LDL含量第1周與GSH-Px、GSH呈負(fù)相關(guān),第3周與GSH呈正相關(guān),第6周與CAT呈負(fù)相關(guān);HDL含量第1周與MDA、GSH-Px呈負(fù)相關(guān),第3周與SOD呈正相關(guān),與GSH呈負(fù)相關(guān),第6周與GSH-Px、SOD呈正相關(guān),與GSH呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論1.DEHP和BPA單獨(dú)及混合染毒干擾大鼠的正常發(fā)育,大鼠肝臟出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、胞漿空泡樣變、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等病變。2.DEHP和BPA致大鼠體內(nèi)血脂水平異常,脂代謝關(guān)鍵基因PPARγ表達(dá)受到抑制,血清和肝臟脂代謝相關(guān)酶活性降低;肝臟過(guò)氧化物增多,抗氧化酶活性下降,抗氧化基因SOD3和GPx受到抑制。3.混合染毒組DEHP和BPA有交互作用,較單獨(dú)染毒組血脂指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)均不同程度出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱。4.DEHP和BPA對(duì)大鼠脂代謝的影響,與其抑制SOD3、GPx基因表達(dá)致氧化應(yīng)激紊亂有關(guān)。
【學(xué)位單位】：沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R114
【部分圖文】：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果??ＤＥＨＰ與ＢＰＡ混合染毒對(duì)大鼠體重和臟器系數(shù)的影響??（一）各組大鼠一般情況??染毒期間，對(duì)照組活動(dòng)正常，毛發(fā)光澤較好，染毒第４周后，ＤＥＨＰ毒組大鼠毛發(fā)出現(xiàn)蓬松，對(duì)灌胃有抵觸行為，并出現(xiàn)體重增長(zhǎng)緩慢（二）各組大鼠體質(zhì)量的變化??ＤＥＨＰ組和混合染毒組大鼠體重增長(zhǎng)均從第２周起低于對(duì)照組，差意義（產(chǎn)〇．〇５），而ＢＰＡ組與對(duì)照組相比未出現(xiàn)明顯差異，且混合第１？４周顯著低于ＢＰＡ組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ｐ＜〇．〇５）（圖１）４５０?ｎ??

對(duì)照組肝小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞排列整齊，圍繞中央靜脈呈放射狀排列；ＤＥＨＰ??組肝小葉結(jié)構(gòu)不清，出現(xiàn)明顯的肝細(xì)胞壞死；ＢＰＡ組肝細(xì)胞胞漿空亮，可見(jiàn)彌漫??性肝細(xì)胞呈空泡樣變；混合染毒組肝索紊亂，出現(xiàn)嚴(yán)重的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)圖２。??？Ｌ—１?，?ｖ?？?，?．?Ｉ??鱗廳：Ｖ：?義?忽??ＤＥＨＰ?，?ＤＥＨＰ??ＩＨｂ９??１９??

氧化應(yīng)激指標(biāo)??脂代謝指標(biāo)ＧＳＨ－Ｐｘ?ＳＯＤ?ＣＡＴ?ＧＳＨＴＣ?－０．７３４＊＊?－０．３９５＊?０．１７７?０．５４３＊＊ＴＧ?０．２０１?０．２８９?０．１１８?－０．６２５＊＊ＬＤＬ?０．１５３?－０．３１３?－０．３７０＊?０．２５６ＨＤＬ?０．３８０＊?０．５２５＊＊?０．００６?－０．７０７＊＊ｆｔ：?＞＜０．０５，?＂ｐ＜０．０ｌ〇??六、ＤＥＨＰ和ＢＰＡ混合染毒對(duì)大鼠肝臟ＰＰＡＲ的影響??（一）各組大鼠肝臟ＰＰＡＲｙｍＲＮＡ表達(dá)比較??與對(duì)照組相比，ＰＰＡＲｙ?ｍＲＮＡ表達(dá)水平第３周混合染和混合染毒組均下降，且第３周混合染毒組低于其余兩染有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ｐ＜〇．〇５）。??－ＣｏｎｔｒｏｌＢＰ
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2859486