發(fā)布時(shí)間：2020-10-16 15:27

　　 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和代謝綜合征是由遺傳和環(huán)境因素相互作用引起糖脂代謝紊亂的狀態(tài)。NAFLD包括一系列病變過程,從單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎到肝纖維化、肝硬化、最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌。作為一種慢性肝臟損傷性疾病,NAFLD已成為我國繼病毒性肝炎之后的第二大慢性肝病。代謝綜合征是多種代謝風(fēng)險(xiǎn)因子在個(gè)體內(nèi)的集結(jié)狀態(tài),它以中心性肥胖為核心,合并甘油三酯、血糖、血壓升高和/或高密度脂蛋白降低的一組代謝紊亂癥候群。NAFLD和代謝綜合征通常合并2型糖尿病和心腦血管疾病嚴(yán)重危害人民生活質(zhì)量和生命健康。本課題利用循證營養(yǎng)學(xué)探討n-3多不飽和脂肪酸(PUFA)對NAFLD和代謝綜合征的影響。利用動物試驗(yàn)探索n-3 PUFA預(yù)防NAFLD和代謝綜合征的分子機(jī)制。此外,通過人體交叉試食試驗(yàn),研究n-3 PUFA單體(EPA(20:5n-3)、DPA(22:5n-3)和DHA(22:6n-3))在血脂的代謝規(guī)律及對心血管風(fēng)險(xiǎn)因子的影響。膳食n-3 PUFA是否能夠改善NAFLD和代謝綜合征一直存在爭議。本論文利用循證營養(yǎng)學(xué)系統(tǒng)探索n-3 PUFA與NAFLD和代謝綜合征的關(guān)系;基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示,膳食攝入n-3 PUFA顯著降低NAFLD患者循環(huán)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和甘油三酯濃度;基于橫斷面和病例-對照研究的結(jié)果顯示循環(huán)n-3 PUFA與代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān),其中循環(huán)DPA和DHA在健康志愿者體內(nèi)組成顯著高于代謝綜合征患者。(第二章)基于以上發(fā)現(xiàn),我們利用高脂和高糖(果糖、葡萄糖和蔗糖)膳食模式構(gòu)建NAFLD模型,探討內(nèi)源性合成n-3 PUFA的fat-1轉(zhuǎn)基因小鼠,是否可以預(yù)防高脂高糖膳食誘導(dǎo)的NAFLD。對fat-1和野生型C57/BL6J小鼠(n=8只每組,3月齡)分別進(jìn)行為期8周高脂高糖膳食干預(yù);與野生型小鼠相比,fat-1小鼠顯著降低血清ALT、AST、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯濃度;此外組織學(xué)分析顯示fat-1抑制肝臟甘油三酯蓄積和變性程度。n-3 PUFA通過抑制脂肪酸合成相關(guān)酶(固醇調(diào)節(jié)元件蛋白(SREBP)-1c、乙酰輔酶羧化酶(ACC)1和脂肪酸合成酶(Fasn))基因和蛋白(SREBP-1c)表達(dá)水平,并激活脂肪酸β-氧化相關(guān)酶(過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)-α和乙酰輔酶A氧化酶(AOX)的mRNA表達(dá)水平,改善了甘油三酯在肝臟的代謝。此外,n-3 PUFA調(diào)控Toll-樣受體(TLR)-4/核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號通路關(guān)鍵基因(TLR-4和髓樣分化因子(MyD)88)及蛋白(TLR-4),和促炎癥基因(白介素(IL)-1、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1)mRNA表達(dá)水平,抑制NAFLD形成并改善代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因子。(第三章)以上發(fā)現(xiàn)表明n-3 PUFA抑制了甘油三酯在肝臟的蓄積,且改善了肝功能和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因子。然而到底那個(gè)n-3PUFA(EPA、DPA和DHA)起作用并不清楚。本章利用C57/BL6J小鼠(n=10只每組,3月齡)構(gòu)建NAFLD模型;系統(tǒng)探索EPA、DPA和DHA對肝功能和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因子的影響。與高脂模型組相比,EPA、DPA和DHA干預(yù)通過下調(diào)脂肪酸合成和TLR-4/NF-κB信號通路關(guān)鍵基因和蛋白表達(dá)水平,抑制了甘油三酯在肝臟蓄積,并降低了血清血糖、低密度脂蛋白、總膽固醇和ALT濃度。與高脂模型組相比,DPA干預(yù)顯著改善血清HOMA-IR水平;DPA在改善血糖和HOMA-IR水平方面優(yōu)于EPA和DHA;與EPA組相比,DPA和DHA組顯著提高血清脂聯(lián)素濃度,并顯著降低ALT濃度。依據(jù)肝功能和組織學(xué)分析結(jié)果,DPA和DHA在改善NAFLD方面呈現(xiàn)相似生物學(xué)功效,但優(yōu)于EPA。(第四章)為了探明n-3 PUFA單體的代謝規(guī)律,利用人體交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),系統(tǒng)探索膳食攝入EPA、DPA和DHA對健康女性(n=12,BMI=20.4±1.5kg/m2)血脂脂肪酸代謝影響。志愿者連續(xù)6天,每天分別食用2ml橄欖油(OO)、EPA-OO(1:1,W/W)、DPA-OO(1:1,W/W)或 DHA-OO(1:1,W/W),其中 OO 為安慰劑。在第 0、3和6天采集靜脈血,利用氣相色譜儀對肪酸含量進(jìn)行測定。EPA干預(yù)顯著提高紅細(xì)胞膜磷脂EPA含量(第3和6天);DPA干預(yù)第6天顯著提高紅細(xì)胞膜磷脂EPA和DPA含量。EPA和DPA干預(yù)后的第3和6天顯著提高血漿磷脂EPA和DPA含量;DHA干預(yù)顯著提高血漿磷脂DHA含量(第6天)。DPA干預(yù)顯著提高血漿甘油三酯EPA和DPA含量(第3和6天);DHA干預(yù)顯著提高血漿甘油三酯DHA含量(第3和6天);DPA代謝合成DHA,并逆向生成EPA。EPA干預(yù)顯著提高血漿膽固醇酯EPA(第3和6天)和DPA(第6天)含量;DHA干預(yù)顯著提高血漿膽固醇酯DHA含量(第6天)。EPA、DPA和DHA干預(yù)對志愿者血漿血脂和血糖濃度無顯著性影響。(第五章)綜上所述,循證營養(yǎng)學(xué)分析顯示膳食攝入n-3 PUFA顯著降低NAFLD患者循環(huán)ALT、AST和甘油三酯濃度;循環(huán)n-3PUFA與代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。動物模型顯示,n-3 PUFA下調(diào)肝臟脂肪酸合成、激活脂肪酸β-氧化、并調(diào)控TLR-4/NF-κB信號通路關(guān)鍵基因和蛋白表達(dá)水平,抑制了甘油三酯在肝臟蓄積,并改善代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因子。DPA和DHA干預(yù)在改善肝功能和心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因子方面優(yōu)于EPA。人體試食交叉試驗(yàn)表明,膳食攝入EPA在血脂代謝合成DPA;但DHA逆轉(zhuǎn)化生成DPA并不明顯;DPA作為n-3 PUFA的儲備庫并入血脂中,既代謝合成DHA,又逆轉(zhuǎn)化生成EPA。本項(xiàng)研究為n-3 PUFA對NAFLD和代謝綜合征的防止提供重要理論基礎(chǔ);尚需開展大樣本和多中心隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)明確膳食攝入EPA、DPA和DHA與NAFLD生物標(biāo)記物和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因子的量效關(guān)系,為臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R151
【部分圖文】：

圖１－１－１非酒精性脂肪肝病依據(jù)組織學(xué)的分類（單純性脂肪變性，伴隨或不伴隨非特異性炎??癥）和非酒精性脂肪肝炎，伴隨不同程度的肝臟纖維化。Ａ，單純性脂肪變性，但不存在肝細(xì)??胞損傷；Ｂ，肝臟脂肪變性并伴隨非特異性炎癥；ｃ，?ＮＡＳＨ呈現(xiàn)出氣球樣變性；Ｄ，?ＮＡＳＨ??呈現(xiàn)初期纖維化；Ｅ，肝硬化；ＡＬＴ，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ＡＳＴ，谷草轉(zhuǎn)氨酶。??Ｆｉｇｕｒｅ?１－１＊１?Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ?ｓｕｂｔｙｐｅｓ?ｏｆ?ＮＡＦＬＤ?ａｎｄ?ｔｈｅｉｒ?ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ?ｆｏｒ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ??２??

圖２－１－４?ｎ－３?ＰＵＦＡ攝入對ＮＡＦＬＤ患者循環(huán)ＡＬＴ濃度的影響??Ｆｉｇｕｒｅ?２－１－４?Ｅｆｆｅｃｔｓ?ｏｆ?ｎ－３?ＰＵＦＡ?ｉｎｔａｋｅ?ｏｎ?ＡＬＴ?ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ??Ｓｔｕｄｙ?ＷＭＤ?（９５％?Ｃｌ）?Ｗｅｉｇｈｔ?（％）??ｉ??Ｃａｐａｎｎｉ．２００６?—＾—?？．００?（－９．３７，?－２．６３）?１５．５９??ｉ??Ｄａｓａｒａｔｈｙ．２０１５??ｒ＊?－６．１０?（－２３．７９，?１１．５９）?４．８０??ｉ??Ｊａｎｃｚｙｋ，２０１５????－５．００?（－１１．８４，?１．８４）?１２．３４??ｉ??Ｌｉ，?２０１５?—＊—?ｉ?－１３．８０?（－１７．４４，?－１０．１６１５．３７??ｉ??Ｑｉｎ，２０１５?；?—■?一?－１．００?（－３．９６，?１．９６）?１５．８９??ｉ??Ｓｃｏｒｌｅｔｔｉｔ２０１４?—：?？－??－１．５０?（－１０．０８，?７．０８）?１０．６５??Ｓｏｆｉ，２０１０??？??－１７．４０?（－２３．６９，?－１１．１１）２．８８??ｉ??Ｓｐａｄａｒｏ．２００８??ｉ￣■??－４．６０?（－１１．２９，?２．０９）?１２．４８??Ｏｖｅｒａｌｌ?（Ｉ－ｓｑｕａｒｅｄ?＝?８３．４％，?ｐ?＝?－７．１０?（－１１．６７，－２．５２）?１００．００??ＮＯＴＥ：?Ｗｅｉｇｈｔｓ?ａｒｅ?ｆｒｏｍ?ｒａｎｄｏｍ?ｅｆｆｅｃｔｓ?ａｈａｌｙｓｉｓ??ｉ?ｉ??－２３．８?０?２３．８??

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