本文關(guān)鍵詞：環(huán)境污染物暴露的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：環(huán)境污染物暴露能夠影響機體表觀遺傳的改變,然而在人群研究中,特別在環(huán)境污染物誘發(fā)的毒效應(yīng)和機體損傷時,表觀遺傳標(biāo)志能否作為一個效應(yīng)生物標(biāo)志或健康危險度評價指標(biāo),尚缺乏相關(guān)資料。本研究基于環(huán)境鎘暴露引發(fā)的。腎臟損傷,以及垃圾焚燒污染物誘發(fā)的機體免疫效應(yīng)改變的2個人群研究資料,探討環(huán)境污染物暴露對機體損傷效應(yīng)相關(guān)的基因甲基化影響,為表觀遺傳指標(biāo)作為生物標(biāo)志的發(fā)掘和在健康危險度評價中的應(yīng)用提供線索和數(shù)據(jù)支持。本研究首先在鎘暴露樣本中通過原子吸收法檢測了血鎘(BCd)、尿鎘(UCd)水平,同時定量分析了腎功能相關(guān)指標(biāo),并使用CKD-EPI方程計算腎功能綜合指標(biāo)-腎小球濾過率(eGFR);在垃圾焚燒暴露樣本中,使用半定量RT-PCR檢測CYP1A1基因表達,Bio-Plex懸液芯片檢測Th17細胞因子水平；并在上述2個人群樣本中均運用亞硫酸鹽處理和焦磷酸測序定量分析了外周血相關(guān)基因調(diào)節(jié)領(lǐng)域的DNA甲基化的水平。結(jié)果如下：一, 通過對鎘污染區(qū)進行流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)在環(huán)境鎘污染接觸的人群中,隨著鎘接觸水平的增加,腎損傷指標(biāo)升高：尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)、尿B 2-微球蛋白(UB2M)、尿白蛋白(UAlb)均增高,同時作為腎功能評價綜合標(biāo)志的eGFR則明顯降低,與體內(nèi)BCd、UCd濃度均有劑量-反應(yīng)關(guān)系。同時BCd、UCd與腎臟損傷、和與纖維化發(fā)生的相關(guān)基因RASAL1和KLOTHO的甲基化的水平呈現(xiàn)正相關(guān)(P0.05),表明長期鎘暴露能夠引起腎臟損傷,并能夠引起腎臟纖維化特異性基因甲基化水平的改變。當(dāng)運用統(tǒng)計方法排除BCd、UCd的影響后,RASAL1基因甲基化與eGFR有明顯的負相關(guān)(P0.05),而KLOTHO基因甲基化與eGFR則未有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。隨著RASAL1基因甲基化水平增加,eGFR的異常率也隨之增高,這表明RASAL1基因甲基化增高也許能夠預(yù)測eGFR的下降,并且可能獨立于鎘暴露因素的影響。上述研究提示RASAL1基因甲基化升高與eGFR降低相關(guān),外周血中RASAL1基因甲基化可以作為一個預(yù)測標(biāo)志物來監(jiān)測長期鎘暴露所致的腎臟纖維化的進程。二, 在長期低劑量暴露垃圾焚燒污染物的人群研究中發(fā)現(xiàn),近距離接觸垃圾焚燒污染物的居民其體內(nèi)Th17相關(guān)細胞因子水平明顯高于中距離區(qū)和對照區(qū)居民(P0.05)。近距離接觸組與對照組相比CYP1A1和IL-6基因的甲基化水平均下降,其相關(guān)系數(shù)分別為-1.42和-1.72(P0.05),表明長期垃圾焚燒污染接觸能夠引起特定的Thl7細胞免疫指標(biāo)改變,并能夠影響Th17細胞分化相關(guān)基因CYP1A1和IL-6甲基化水平。當(dāng)運用統(tǒng)計方法排除暴露距離和相關(guān)混雜因素(如性別、年齡、吸煙、飲酒等)后CYP1A1基因甲基化與IL-6細胞因子水平有明顯負相關(guān)(P0.05)；而IL-6基因甲基化與IL-17A、TL-17F、IL-6、IL-21、 IL-22、TNF-α呈負相關(guān)(P0.∞),說明IL-6基因的甲基化水平降低能夠預(yù)測Thl7細胞免疫指標(biāo)的變化。主成分分析進一步表明IL-6甲基化與各個細胞因子與之間均為負向作用,并且IL-6甲基化對各個因子影響水平均大體相同,說明IL-6基因甲基化能夠綜合調(diào)控Thl 7細胞因子網(wǎng)絡(luò)。此次研究結(jié)果表明長期垃圾焚燒污染物暴露能夠影響CYP1A1和IL-6基因甲基化的水平,CYP1A1和IL-6基因甲基化與IL-6調(diào)控相輔相成,并且IL-6基因甲基化可能是垃圾焚燒污染所致免疫毒效應(yīng)的一個重要預(yù)警分子。綜合上述兩個人群研究結(jié)果,提示了鎘和垃圾焚燒污染物等環(huán)境污染物的長期暴露能改變外周血特定效應(yīng)分子基因的DNA甲基化水平,并且DNA甲基化變化和污染物所致機體毒效應(yīng)損傷的指標(biāo)密切相關(guān)。因此,外周血效應(yīng)分子基因的DNA甲基化水平在長期鎘暴露和垃圾焚燒污染物暴露中可以作為健康危險度評價的候選生物標(biāo)志。
【關(guān)鍵詞】：鎘 垃圾焚燒 腎損傷 Th17細胞因子 DNA 甲基化 生物標(biāo)志
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R114
【目錄】：

• 縮寫詞對照表3-5
• 中文摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 前言9-12
• 第一部分 鎘污染區(qū)居民的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究12-34
• 1 研究對象與方法13-18
• 2 結(jié)果18-31
• 3 討論31-34
• 第二部分 垃圾焚燒廠周圍居民的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究34-57
• 1 研究對象和方法35-42
• 2 結(jié)果42-53
• 3 討論53-57
• 總結(jié)57-58
• 參考文獻58-66
• 致謝66-67
• 附錄一 碩士研究生期間工作小結(jié)67-68
• 附錄二 論文綜述68-74
• 參考文獻72-74

【共引文獻】

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  本文關(guān)鍵詞：環(huán)境污染物暴露的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：263032