發(fā)布時(shí)間：2017-03-23 05:21

  本文關(guān)鍵詞：環(huán)境污染物暴露的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：環(huán)境污染物暴露能夠影響機(jī)體表觀遺傳的改變,然而在人群研究中,特別在環(huán)境污染物誘發(fā)的毒效應(yīng)和機(jī)體損傷時(shí),表觀遺傳標(biāo)志能否作為一個(gè)效應(yīng)生物標(biāo)志或健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)指標(biāo),尚缺乏相關(guān)資料。本研究基于環(huán)境鎘暴露引發(fā)的。腎臟損傷,以及垃圾焚燒污染物誘發(fā)的機(jī)體免疫效應(yīng)改變的2個(gè)人群研究資料,探討環(huán)境污染物暴露對(duì)機(jī)體損傷效應(yīng)相關(guān)的基因甲基化影響,為表觀遺傳指標(biāo)作為生物標(biāo)志的發(fā)掘和在健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)中的應(yīng)用提供線索和數(shù)據(jù)支持。本研究首先在鎘暴露樣本中通過(guò)原子吸收法檢測(cè)了血鎘(BCd)、尿鎘(UCd)水平,同時(shí)定量分析了腎功能相關(guān)指標(biāo),并使用CKD-EPI方程計(jì)算腎功能綜合指標(biāo)-腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR);在垃圾焚燒暴露樣本中,使用半定量RT-PCR檢測(cè)CYP1A1基因表達(dá),Bio-Plex懸液芯片檢測(cè)Th17細(xì)胞因子水平；并在上述2個(gè)人群樣本中均運(yùn)用亞硫酸鹽處理和焦磷酸測(cè)序定量分析了外周血相關(guān)基因調(diào)節(jié)領(lǐng)域的DNA甲基化的水平。結(jié)果如下：一, 通過(guò)對(duì)鎘污染區(qū)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)在環(huán)境鎘污染接觸的人群中,隨著鎘接觸水平的增加,腎損傷指標(biāo)升高：尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)、尿B 2-微球蛋白(UB2M)、尿白蛋白(UAlb)均增高,同時(shí)作為腎功能評(píng)價(jià)綜合標(biāo)志的eGFR則明顯降低,與體內(nèi)BCd、UCd濃度均有劑量-反應(yīng)關(guān)系。同時(shí)BCd、UCd與腎臟損傷、和與纖維化發(fā)生的相關(guān)基因RASAL1和KLOTHO的甲基化的水平呈現(xiàn)正相關(guān)(P0.05),表明長(zhǎng)期鎘暴露能夠引起腎臟損傷,并能夠引起腎臟纖維化特異性基因甲基化水平的改變。當(dāng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方法排除BCd、UCd的影響后,RASAL1基因甲基化與eGFR有明顯的負(fù)相關(guān)(P0.05),而KLOTHO基因甲基化與eGFR則未有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。隨著RASAL1基因甲基化水平增加,eGFR的異常率也隨之增高,這表明RASAL1基因甲基化增高也許能夠預(yù)測(cè)eGFR的下降,并且可能獨(dú)立于鎘暴露因素的影響。上述研究提示RASAL1基因甲基化升高與eGFR降低相關(guān),外周血中RASAL1基因甲基化可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期鎘暴露所致的腎臟纖維化的進(jìn)程。二, 在長(zhǎng)期低劑量暴露垃圾焚燒污染物的人群研究中發(fā)現(xiàn),近距離接觸垃圾焚燒污染物的居民其體內(nèi)Th17相關(guān)細(xì)胞因子水平明顯高于中距離區(qū)和對(duì)照區(qū)居民(P0.05)。近距離接觸組與對(duì)照組相比CYP1A1和IL-6基因的甲基化水平均下降,其相關(guān)系數(shù)分別為-1.42和-1.72(P0.05),表明長(zhǎng)期垃圾焚燒污染接觸能夠引起特定的Thl7細(xì)胞免疫指標(biāo)改變,并能夠影響Th17細(xì)胞分化相關(guān)基因CYP1A1和IL-6甲基化水平。當(dāng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方法排除暴露距離和相關(guān)混雜因素(如性別、年齡、吸煙、飲酒等)后CYP1A1基因甲基化與IL-6細(xì)胞因子水平有明顯負(fù)相關(guān)(P0.05)；而IL-6基因甲基化與IL-17A、TL-17F、IL-6、IL-21、 IL-22、TNF-α呈負(fù)相關(guān)(P0.∞),說(shuō)明IL-6基因的甲基化水平降低能夠預(yù)測(cè)Thl7細(xì)胞免疫指標(biāo)的變化。主成分分析進(jìn)一步表明IL-6甲基化與各個(gè)細(xì)胞因子與之間均為負(fù)向作用,并且IL-6甲基化對(duì)各個(gè)因子影響水平均大體相同,說(shuō)明IL-6基因甲基化能夠綜合調(diào)控Thl 7細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。此次研究結(jié)果表明長(zhǎng)期垃圾焚燒污染物暴露能夠影響CYP1A1和IL-6基因甲基化的水平,CYP1A1和IL-6基因甲基化與IL-6調(diào)控相輔相成,并且IL-6基因甲基化可能是垃圾焚燒污染所致免疫毒效應(yīng)的一個(gè)重要預(yù)警分子。綜合上述兩個(gè)人群研究結(jié)果,提示了鎘和垃圾焚燒污染物等環(huán)境污染物的長(zhǎng)期暴露能改變外周血特定效應(yīng)分子基因的DNA甲基化水平,并且DNA甲基化變化和污染物所致機(jī)體毒效應(yīng)損傷的指標(biāo)密切相關(guān)。因此,外周血效應(yīng)分子基因的DNA甲基化水平在長(zhǎng)期鎘暴露和垃圾焚燒污染物暴露中可以作為健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的候選生物標(biāo)志。
【關(guān)鍵詞】：鎘 垃圾焚燒 腎損傷 Th17細(xì)胞因子 DNA 甲基化 生物標(biāo)志
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R114
【目錄】：

• 縮寫詞對(duì)照表3-5
• 中文摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 前言9-12
• 第一部分 鎘污染區(qū)居民的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究12-34
• 1 研究對(duì)象與方法13-18
• 2 結(jié)果18-31
• 3 討論31-34
• 第二部分 垃圾焚燒廠周圍居民的表觀遺傳效應(yīng)標(biāo)志研究34-57
• 1 研究對(duì)象和方法35-42
• 2 結(jié)果42-53
• 3 討論53-57
• 總結(jié)57-58
• 參考文獻(xiàn)58-66
• 致謝66-67
• 附錄一 碩士研究生期間工作小結(jié)67-68
• 附錄二 論文綜述68-74
• 參考文獻(xiàn)72-74

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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本文編號(hào)：263032