【摘要】：近年來隨著我國飲食結(jié)構(gòu)由植物性食物為主轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣芰縿游锸澄铮ㄈ绺咧荆橹鳎殡S著社會壓力等因素，肥胖人群迅速增加。因此，探討肥胖發(fā)生的內(nèi)分泌機制對防治肥胖發(fā)生有著重要意義。流行病學(xué)調(diào)查顯示，甲狀腺功能下降與肥胖有著密切的相關(guān)性，但甲狀腺在肥胖發(fā)生過程中的作用及其機制如何，到目前為止仍未見報道。氧化應(yīng)激也與肥胖發(fā)生有著密切的關(guān)系，并能降低甲狀腺功能，可能是肥胖發(fā)生的一種潛在機制。本文主要關(guān)注了肥胖發(fā)生過程中甲狀腺的功能狀態(tài)；功能因子伽馬氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）能否通過增強甲狀腺功能發(fā)揮減肥作用；并探討了GABA對丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)甲低模型下甲狀腺功能的影響及其機制；同時研究了GABA對高脂日糧誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)生、骨骼肌氧化應(yīng)激和蛋白代謝以及血中游離氨基酸（包括GABA）水平的影響。 相比正常組，高脂日糧（high fat diet, HFD）飼喂下DIO小鼠血脂、血糖和促甲狀腺激素（TSH）水平顯著增加，血漿氧化還原狀態(tài)失衡（升高的ROS和MDA水平；減弱的SOD、CAT、Gpx活性和降低的TAC水平），甲狀腺激素（thyroid hormones，THs）（FT3水平）顯著下降（P0.05）；甲狀腺出現(xiàn)損傷；甲狀腺中THs合成相關(guān)的基因（tshr、nis、 tgb和tpo）和抗氧化相關(guān)基因（nrf2、prdx5和gpx3）表達顯著下調(diào)，產(chǎn)生H2O2的主要基因duox2的表達顯著上調(diào)，同時下丘腦和肝臟中thrβ和脫碘酶（d1和d2）表達分別下調(diào)（P0.05）。DIO-R小鼠血脂（TG和HDL-C除外）、血漿氧化還原狀態(tài)(SOD活性降低)和TSH均在正常水平，但THs水平（TT4和FT3）和相應(yīng)thr、脫碘酶的表達顯著升高，表明甲狀腺和THs功能增強（P0.05），為其較低的體重提供一種機制。三種劑量GABA處理均能恢復(fù)血糖和TSH水平（P0.05），0.2％和0.12％GABA處理能顯著降低體重、恢復(fù)血漿氧化還原狀態(tài)平衡、改善甲狀腺氧化還原相關(guān)基因的表達、增強甲狀腺功能(上調(diào)甲狀腺激素合成相關(guān)基因表達和升高的血漿TT4、FT4水平)和THs的功能（P0.05）。GABA減肥效應(yīng)可通過增強甲狀腺和THs的功能實現(xiàn)的。 PTU誘導(dǎo)的甲低大鼠的體重、攝食量、甲狀腺激素水平、機體氧氣消耗量、二氧化碳產(chǎn)生量、產(chǎn)熱量和隨意運動量顯著下降以及血漿氧化還原狀態(tài)失衡(升高的ROS和MDA水平;降低的SOD、CAT、Gpx活性和TAC水平)；并出現(xiàn)甲狀腺損傷和甲狀腺激素合成相關(guān)基因表達下調(diào)（P0.05）；而且，甲狀腺發(fā)生顯著的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（上調(diào)的chop、erp57和grp78表達）和凋亡（上調(diào)的bax和caspase-3表達；下調(diào)的bcl-2表達）。0.002mg/day/kg bw左旋甲狀腺素(levothyroxine, LT4)處理甲低后，攝食量、體重、甲狀腺激素水平、機體氧氣消耗量、二氧化碳產(chǎn)生量、產(chǎn)熱量和隨意運動量顯著升高（P0.05），血漿氧化還原狀態(tài)得到恢復(fù)，盡管甲狀腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡基因表達顯著下調(diào)(P0.05)，但甲狀腺病理狀態(tài)和甲狀腺激素合成相關(guān)基因（除了tshr表達升高）未得到改變。100和200mg/day/kg bw GABA處理顯著增加攝食量、體重、抗氧化能力，改善甲狀腺損傷，增加氧氣總消耗量和總產(chǎn)熱量。兩個劑量GABA同時上調(diào)了甲狀腺激素合成相關(guān)基因表達和甲狀腺激素水平，改善了PTU誘導(dǎo)的甲狀腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡發(fā)生（P0.05），且優(yōu)于LT4。但兩個劑量GABA給予對正常大鼠的體重、血漿氧化還原狀態(tài)、甲狀腺形態(tài)和功能（僅上調(diào)tgb和tpo表達）、甲狀腺激素水平、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)和凋亡相關(guān)基因表達均無影響；高劑量GABA引起攝食量和隨意活動增加（P0.05）。 與正常組相比，HFD飼喂后小鼠的肝臟重和肝指數(shù)顯著增加，肝臟脂肪累積，伴有肝中甘油三酯和膽固醇含量的增加（P0.05），糖原含量下降；血漿甲狀腺激素水平下降， TNF-α和IL-6水平、谷丙（glutamic pyruvic transaminase，GPT）和谷草（glutamicoxalacetic transaminase，GOT）轉(zhuǎn)氨酶活性顯著升高（P0.05）；肝臟中ROS和MDA含量升高，TAC水平和抗氧化酶活性(SOD、Gpx和CAT)下降；肝臟脂肪降解相關(guān)基因（ppar α、cpt1a和pgc-1α）的表達顯著降低（P0.05），脂肪合成相關(guān)基因（srebp-1c、fas和acc1）的表達顯著升高（P0.05）。0.2％和0.12％GABA處理顯著減少肝臟重量和肝指數(shù)、抑制肝脂肪積累、改善肝功能，并顯著減輕肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，升高甲狀腺激素水平、脂肪降解相關(guān)基因（ppar α、cpt1a和pgc-1αα）的表達和降低脂肪合成相關(guān)基因（srebp-1c、fas和acc1）的表達（P0.05）。適宜劑量的GABA能夠通過改善甲狀腺功功能，升高的甲狀腺激素水平，而防止脂肪肝的發(fā)生。 高脂飼喂的小鼠骨骼�。后w重比率降低、腓腸肌發(fā)生氧化應(yīng)激、血漿和腓腸肌中蛋白質(zhì)氧化水平（AOPP、羰基含量）升高、血漿谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性升高（P0.05）以及血漿游離氨基酸（plasma free amino acids，pFAAs）水平發(fā)生不同程度的變化（生糖氨基酸絲氨酸、甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、谷氨酸和GABA水平顯著升高；精氨酸水平顯著下降）（P0.05）；腓腸肌中蛋白合成和降解相關(guān)基因表達異常（atrogin-1表達升高，mTOR和p70S6k表達下降）。三種劑量GABA升高骨骼�。后w重比率，緩解腓腸肌氧化應(yīng)激，降低腓腸肌和血漿中的蛋白氧化水平（P0.05），，并改善骨骼肌中蛋白合成和降解相關(guān)基因表達。0.12％和0.06％GABA部分地降低高脂誘導(dǎo)的pFAAs水平升高（恢復(fù)了精氨酸、絲氨酸和丙氨酸水平），并恢復(fù)血漿轉(zhuǎn)氨酶活性（P0.05）。而0.2%GABA降低pFAAs水平（除了恢復(fù)甘氨酸和谷氨酸水平）（P0.05）。0.12%GABA處理使血漿GABA水平高于高脂組；但高劑量GABA處理使血漿GABA水平低于正常組，并顯著升高肝臟中的GABA降解酶—琥珀酸半醛脫氫酶活性(SSADH（)P0.05）,提示高劑量GABA處理增加了GABA的分解代謝。
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R589.2

【參考文獻】

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1 沈秀華;蔡威;湯慶婭;馮一;吳江;;營養(yǎng)性肥胖大鼠氧應(yīng)激水平的改變[J];衛(wèi)生研究;2007年04期

本文編號：2566664