【摘要】：背景：國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)于2004年將甲醛重新分類為人類致癌物(Ⅰ類),認(rèn)為甲醛可以導(dǎo)致人類鼻咽癌和髓系白血病,因此,評(píng)估職業(yè)性甲醛暴露對(duì)工人的早期健康危害及制定預(yù)防措施具有重大的公共衛(wèi)生意義。研究表明甲醛具有多種遺傳毒性,其所致早期遺傳損傷包括DNA鏈斷裂、染色體損傷、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)(DPCs)等,然而甲醛暴露對(duì)非直接接觸部位遺傳損傷的證據(jù)有限且結(jié)論不一致,進(jìn)一步評(píng)價(jià)甲醛暴露人群遠(yuǎn)端部位如外周血淋巴細(xì)胞遺傳損傷水平有助于闡明甲醛的致白血病作用。多條遺傳損傷修復(fù)通路同時(shí)或先后協(xié)同性參與甲醛所致遺傳損傷的修復(fù),其中核苷酸切除修復(fù)(NER)通路作用最廣泛和重要,被認(rèn)為參與染色體損傷、DPCs. DNA鏈間交聯(lián)的修復(fù)。該通路基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能影響相應(yīng)蛋白的表達(dá)或修復(fù)功能。研究SNP位點(diǎn)對(duì)甲醛所致遺傳損傷水平的影響有助于發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)等位基因和篩選甲醛暴露的易感人群,對(duì)預(yù)防甲醛的有害健康效應(yīng)意義重大。 目的：研究甲醛暴露水平和暴露年數(shù)與工人外周血淋巴細(xì)胞DNA鏈斷裂、染色體損傷、DPCs水平間的關(guān)系,并進(jìn)一步探討NER通路基因SNPs對(duì)甲醛所致遺傳損傷水平的影響。 方法：在第一部分研究中,我們監(jiān)測(cè)了山東省某膠合板廠五個(gè)不同工作場(chǎng)所的空氣甲醛濃度,用彗星實(shí)驗(yàn)、胞質(zhì)阻斷雙微核實(shí)驗(yàn)、KC1-SDS實(shí)驗(yàn)分別評(píng)價(jià)該環(huán)境下工作的178名工人外周血淋巴細(xì)胞的DNA鏈斷裂水平(Oliver彗星尾距,OTM值)、染色體斷裂或丟失水平(胞質(zhì)阻斷雙微核率,CBMN率)、DPC水平(DPC率),分析現(xiàn)場(chǎng)甲醛暴露水平和暴露年數(shù)與工人外周血淋巴細(xì)胞遺傳損傷水平間的關(guān)系。為進(jìn)一步驗(yàn)證暴露-效應(yīng)關(guān)系,我們動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了另外62名工人8小時(shí)工作暴露前后外周血淋巴細(xì)胞的遺傳損傷水平,并監(jiān)測(cè)了不同工種工人的甲醛暴露水平,分析甲醛暴露水平和暴露年數(shù)與8小時(shí)甲醛暴露前后的遺傳損傷水平及遺傳損傷水平改變量間的關(guān)系。 在第二部分研究中,我們利用TaqMan技術(shù)對(duì)上述178名甲醛暴露工人NER通路8個(gè)基因上24個(gè)標(biāo)簽SNPs (tagSNPs)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,分析24個(gè)tagSNPs位點(diǎn)與工人遺傳損傷水平間的關(guān)聯(lián)性。為進(jìn)一步驗(yàn)證陽性SNPs對(duì)遺傳損傷水平的影響,我們?cè)诹硗猹?dú)立的128名甲醛暴露工人和在合并后的306名工人中分析陽性SNPs與遺傳損傷水平間的關(guān)聯(lián)性。對(duì)多階段人群研究篩選出的陽性SNPs,我們利用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)在HepG2和293兩個(gè)細(xì)胞系中作進(jìn)一步功能學(xué)研究。 結(jié)果：在178名工人的研究中,外周血淋巴細(xì)胞OTM值隨甲醛暴露水平增高而升高(Ptrend=0.002), CBMN率隨甲醛暴露年數(shù)增大而升高(Ptrend0.001), DPC率與甲醛暴露水平和暴露年數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。在62名工人的動(dòng)態(tài)驗(yàn)證研究中,8小時(shí)甲醛暴露后工人外周血淋巴細(xì)胞OTM值和DPC率與暴露前相比顯著升高(P0.001,P=0.019),暴露前后的CBMN率無顯著差異。8小時(shí)甲醛暴露后OTM值增量與甲醛暴露水平相關(guān)聯(lián)(P=0.005),DPC率增量與甲醛暴露水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。工作暴露前后CBMN率均與甲醛暴露年數(shù)相關(guān)聯(lián)(P=0.029,P0.001)。 在178名工人的研究中,ERCC1基因rs3212961位點(diǎn)CA和AA基因型攜帶者與CC基因型攜帶者相比OTM值顯著降低(P=0.022,P=0.038),rs2336219位點(diǎn)GA+AA基因型攜帶者與GG基因型攜帶者相比OTM值顯著降低(P=0.030)。ERCC5基因rs2094258位點(diǎn)AA基因型攜帶者與GG基因型攜帶者相比OTM值顯著增高(P=0.012)。DDB2基因rs901746位點(diǎn)AA基因型攜帶者與GG基因型攜帶者相比OTM值顯著增高(P=0.029)。ERCC5基因rs4150348位點(diǎn)TT基因型攜帶者與GG基因型攜帶者相比CBMN率顯著增高(P=0.041),rs2296147位點(diǎn)CC基因型攜帶者與TT基因型攜帶者相比CBMN率顯著增高(P=0.045)。 在另外128名工人的驗(yàn)證研究中,rs2336219位點(diǎn)不同基因型攜帶者及rs2094258位點(diǎn)不同基因型攜帶者的OTM值無顯著差異。rs4150348位點(diǎn)TT基因型攜帶者與GG基因型攜帶者相比CBMN率顯著增高(P=0.005),rs2296147位點(diǎn)TC+CC基因型攜帶者與TT基因型攜帶者相比CBMN率顯著增高(P0.001)。 在合并后的306名工人的驗(yàn)證研究中,rs2336219位點(diǎn)不同基因型攜帶者及rs2094258位點(diǎn)不同基因型攜帶者的OTM值無顯著差異。rs4150348位點(diǎn)TT基因型攜帶者與GG基因型攜帶者相比CBMN率顯著增高(P=0.007),rs2296147位點(diǎn)CC基因型攜帶者與TT基因型攜帶者相比CBMN率顯著增高(P=0.001)。 在HepG2細(xì)胞和293細(xì)胞中,rs2296147位點(diǎn)C等位基因質(zhì)粒的熒光素酶活性均低于T等位基因質(zhì)粒的熒光素酶活性(P=0.002,P0.001)。 結(jié)論：甲醛暴露可引起工人外周血淋巴細(xì)胞遺傳損傷,甲醛暴露水平與DNA斷裂水平成劑量-反應(yīng)關(guān)系,甲醛暴露年數(shù)與染色體損傷水平成劑量-反應(yīng)關(guān)系。NER通路重要基因SNPs對(duì)DNA斷裂水平無影響。ERCC5基因rs4150348位點(diǎn)和rs2296147位點(diǎn)對(duì)甲醛所致染色體損傷水平具有影響,其中rs2296147位點(diǎn)可調(diào)節(jié)ERCC5基因的轉(zhuǎn)錄水平。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R114

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