【摘要】：雙酚A屬于酚類(lèi)環(huán)境雌激素的一種，是工業(yè)上合成聚碳酸酯和環(huán)氧樹(shù)脂的前體物質(zhì)，早期研究表明其具有弱的雌激素樣活性。懷孕母親接觸BPA后，BPA可以穿透血胎屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而在孕育中的胎兒體內(nèi)累積，對(duì)胎兒發(fā)育造成危害。而最近的研究顯示雙酚A除了以弱雌激素活性發(fā)揮功能外，還可通過(guò)一種目前未知的途徑改變胎兒某些基因的DNA甲基化狀態(tài)，從而影響相關(guān)基因的表達(dá)。 為了闡明環(huán)境雌激素雙酚A對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)影響，實(shí)驗(yàn)首先對(duì)懷孕母鼠腹腔注射雙酚A，以此模擬自然環(huán)境下雙酚A的接觸對(duì)懷孕期間胎兒發(fā)育的影響，然后采用mRNA表達(dá)芯片和DNA甲基化芯片大規(guī)模分析了雙酚A對(duì)雄性小鼠胚胎精巢組織基因表達(dá)和DNA甲基化的影響，并通過(guò)定量RT-PCR和亞硫酸氫鹽直接測(cè)序法對(duì)芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。課題的研究不僅為環(huán)境雌激素雙酚A所造成的生殖系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也為相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)提供了一定理論依據(jù)。 形態(tài)學(xué)觀察及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，懷孕期間母鼠接觸雙酚A可導(dǎo)致胎兒發(fā)育停滯和發(fā)育畸形比例增加，還可導(dǎo)致胎盤(pán)重量的明顯增加；大規(guī)模表達(dá)芯片數(shù)據(jù)顯示，雙酚A導(dǎo)致E18.5天小鼠胚胎精巢組織表達(dá)水平發(fā)生改變的基因主要與代謝和癌癥相關(guān)；進(jìn)一步的定量RT-PCR及甲基化芯片結(jié)果表明，雙酚A不但可以通過(guò)影響雌激素受體基因Esr1、Esr2和雄激素受體基因AR的表達(dá)，發(fā)揮其類(lèi)雌激素活性，還可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因Dnmt3a、Dnmt3b以及Dnmt3L的表達(dá)，導(dǎo)致E18.5天精巢組織DNA眾多區(qū)域甲基化程度發(fā)生改變。 以上結(jié)果說(shuō)明雙酚A既可通過(guò)其雌激素活性導(dǎo)致基因表達(dá)發(fā)生改變，也可通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的介導(dǎo)，影響基因組DNA甲基化水平。
【圖文】：

ntrol region, 印記控制區(qū)； MI, Meiosis Ⅰ, 減數(shù)分裂Ⅰ期； MII, Meiosis Ⅱ, 減數(shù)分裂Ⅱ期；Cs, Migrating primordial germ cells, 遷移中的原始生殖細(xì)胞； SC, Spermatocyte, 精母細(xì)胞；SG, Spermatogonia, 精原細(xì)胞；SP, Spermatid, 精細(xì)胞。圖 1-2 哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中 DNA 甲基化的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程對(duì)于原始生殖細(xì)胞（PGCs) ，其在胚胎發(fā)育至 12.5 天時(shí)已經(jīng)逐漸完成了整體平的DNA去甲基化，高甲基化的ICR在E10.5 天-E12.5 天時(shí)也會(huì)發(fā)生DNA的去甲化（綠色虛線(xiàn) 1），當(dāng)E12.5 天性別決定開(kāi)始后，雄性生殖細(xì)胞（藍(lán)色線(xiàn)條）和雌生殖細(xì)胞（紅色線(xiàn)條）開(kāi)始在不同時(shí)間點(diǎn)重新建立甲基化模式。在雄性胚胎中，殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育 13.0 天左右停滯在有絲分裂G1 期，在E14.5 天至出生階段，原細(xì)胞逐漸成熟，此時(shí)期雄性生殖細(xì)胞又重新建立了DNA甲基化模式，而雄性殖細(xì)胞中的ICR也同時(shí)建立起了新的DNA甲基化模式（綠色虛線(xiàn) 2）。在雌性胚- 7 -

因?yàn)槟壳斑�沒(méi)有具體闡明雙酚A是如何導(dǎo)致DNA甲上述證實(shí)的雙酚A能引起DNA甲基化改變的研究中并未有報(bào)道表引起DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)來(lái)導(dǎo)致甲基化狀態(tài)改變，，因此，對(duì)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，Marija Kundakovic等人在 2011 年發(fā)表綜述，導(dǎo)致DNA甲基化改變的機(jī)制模型[56]，如上圖 1-3 所示，他認(rèn)為雙甲基化導(dǎo)致基因表達(dá)改變以外，還可能通過(guò)另一種表觀遺傳手段--
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R114

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 朱建如;宋毅;;環(huán)境激素及對(duì)人體的危害[J];公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué);2006年06期

2 郭麗敏;;關(guān)于含雙酚A奶瓶歐盟遭禁的探討[J];塑料助劑;2011年02期

本文編號(hào)：2555480