【摘要】：研究目的： 1.按照OECD內(nèi)分泌干擾作用評(píng)價(jià)導(dǎo)則和方法,研究建立可檢測(cè)抗甲狀腺作用、類雌激素作用和抗雌激素作用的改良TG407試驗(yàn)方法,并研究新增內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)的敏感性； 2.用改良TG407試驗(yàn)檢測(cè)鎘(Cd)的內(nèi)分泌干擾作用,并與腎毒性進(jìn)行比較,探討可用于評(píng)價(jià)鎘健康危害的敏感終點(diǎn)。 研究方法： 1.分別選用抗甲狀腺藥物丙基硫氧嘧啶(PTU)、合成雌激素17β-乙炔基雌二醇(17β-EE2)和非甾體類抗雌激素作用物三苯氧胺(TAM)為陽(yáng)性物質(zhì),研究建立檢測(cè)抗甲狀腺作用、類雌激素作用和抗雌激素作用的改良TG407試驗(yàn)。其中PTU劑量為0.1、0.5、1、5和10mg/kg BW；17α-EE2劑量為10、25、50、200和300μg/kg BW；TAM劑量為5、15、30、200和300μg/kg BW；對(duì)照組給予玉米油(溶劑對(duì)照)。各批試驗(yàn)均選用六周齡健康SD大鼠,按體重隨機(jī)分為6組,每組20只,雌雄各半。每天灌胃給予受試物,連續(xù)28天。檢測(cè)指標(biāo)包括：體重、食物利用率、血液學(xué)、血生化、血清性激素和甲狀腺激素水平、動(dòng)情周期、內(nèi)分泌臟器重量和組織病理學(xué)檢查等。 2.在鎘內(nèi)分泌干擾作用的評(píng)價(jià)研究中,選用六周齡健康SD大鼠,按體重隨機(jī)分為6組,每組16只,雌雄各半。處理組分別灌胃給予1、2.5、5、10和20mg/kg BW的CdCl2水溶液(按Cd計(jì)算),對(duì)照組給予蒸餾水。連續(xù)灌胃28天。檢測(cè)體重、食物利用率、血液學(xué)、血生化、血清性激素和甲狀腺激素水平、尿肌酐和尿p2微球蛋白、內(nèi)分泌臟器重量和組織病理學(xué)檢查、動(dòng)情周期等指標(biāo)。 研究結(jié)果： 1.用于檢測(cè)抗甲狀腺作用的改良TG407方法 陽(yáng)性受試物PTU可顯著降低大鼠體重、進(jìn)食量和食物利用率(P0.05)。部分PTU處理組的RBC、HGB、HCT和血清BUN、CRE顯著升高,PLT和血清TG水平顯著降低(P0.05)。5-10mg/kg BW劑量組雌性動(dòng)物血清T4水平和10mg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物T4水平顯著降低,1-10mg/kgBW劑量組雌性動(dòng)物和5-10mg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物的TSH水平顯著升高(P0.05)。各處理組雌性動(dòng)物和0.5-10mg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物甲狀腺絕對(duì)重量和臟體比均顯著升高(P0.01),各PTU處理組動(dòng)物甲狀腺濾泡上皮呈低柱狀,腺腔減小,偶見(jiàn)甲狀腺濾泡充滿膠質(zhì)物。較高劑量組動(dòng)物卵巢、垂體、腎上腺的絕對(duì)重量顯著降低(P0.05),但組織病理學(xué)未見(jiàn)異常。各PTU處理組雌性動(dòng)物動(dòng)情周期未見(jiàn)異常。 2.用于檢測(cè)類雌激激素作用的改良TG407方法 陽(yáng)性受試物1713-EE2可顯著降低大鼠體重、進(jìn)食量、食物利用率(P0.05)。部分1713-EE2處理組雄性動(dòng)物HGB、RBC、HCT顯著降低,而雌性動(dòng)物顯著升高；血清TG、ALP水平顯著升高,CHO水平顯著降低(P0.05)。25-300μg/kg BW劑量組雌性動(dòng)物血清LH水平顯著升高,50-300μg/kg BW劑量組雌性動(dòng)物血清P水平顯著降低,E2水平顯著升高。各處理組雌性動(dòng)物子宮絕對(duì)重量和臟體比均顯著升高(P0.05),高劑量組動(dòng)物子宮肌層增厚及內(nèi)膜增生；200-300μg/kg BW劑量組雌性動(dòng)物甲狀腺絕對(duì)重量及雄性動(dòng)物睪丸、附睪的絕對(duì)重量顯著降低,而雄性動(dòng)物腎上腺絕對(duì)重量顯著升高(P0.05),50-300μg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物前列腺+精囊腺絕對(duì)重量顯著降低,.而腎上腺臟體比顯著升高(P0.05),組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高劑量組睪丸內(nèi)曲細(xì)精管萎縮、附睪內(nèi)精子減少、前列腺+精囊腺萎縮等改變。50-300μg/kg BW劑量組多數(shù)動(dòng)物持續(xù)處于動(dòng)情期并伴陰道上皮角化層或增厚,部分動(dòng)物卵巢黃體數(shù)量減少/小及退化伴黃體內(nèi)線粒體明顯減少；雌性動(dòng)物垂體嗜酸性細(xì)胞減少隨劑量增加而加重。 3.用于檢測(cè)抗雌激素作用的改良TG407方法 陽(yáng)性受試物TAM可顯著降低大鼠體重、進(jìn)食量、食物利用率(P0.05)。部分TAM處理組RBC、HCT、HGB及血清ALT水平顯著升高,CHO水平顯著降低(P0.05)。200-300μg/kg BV劑量組雌性動(dòng)物血清P和雄性動(dòng)物血清E2水平顯著降低,30-300μg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物血清LH*平顯著升高(P0.05).200-300μg/kg BW劑量組動(dòng)物子宮、卵巢、前列腺+精囊腺絕對(duì)重量及其臟體比均顯著降低,而睪丸、附睪臟體比顯著升高(P0.05)。TAM處理各組雌性大鼠動(dòng)情周期均無(wú)異常。雌性動(dòng)物垂體嗜酸性細(xì)胞胞漿淺染及減少、陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原減少或消失等改變隨給藥劑量增加而加重；高劑量組5例受檢卵巢內(nèi)黃體退化或伴卵泡退化合并細(xì)胞器減少及異染色質(zhì)豐富,電鏡檢查見(jiàn)子宮內(nèi)膜出現(xiàn)微絨毛斷裂消失、細(xì)胞器異常等萎縮改變；部分處理組動(dòng)物出現(xiàn)睪丸、精囊腺萎縮改變。 4.鎘的內(nèi)分泌干擾作用 Cd可顯著降低大鼠體重、總進(jìn)食量總食物利用率(P0.05)。部分Cd處理組血清ALB、AST、TP、BUN以及雄性動(dòng)物RBC、HGB水平顯著降低,而血清ALT、TG、 GLU以及雄性動(dòng)物PLT水平顯著升高(P0.05)。Cd處理組大鼠尿α2微球蛋白水平未見(jiàn)異常(P0.05)。10-20mg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物血清LH水平顯著降低,E2水平顯著升高,2.5P10mg/kg BW劑量組血清T水平也顯著降低(P0.05)。10-20mg/kg BW劑量組子宮絕對(duì)重量與臟體比顯著升高,部分動(dòng)物子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增生,間質(zhì)細(xì)胞增生,子宮內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器比對(duì)照組豐富。2.5、10,20mg/kg BW劑量組前列腺絕+精囊腺絕對(duì)重量及其臟體比顯著降低,2.5-20mg/kg BW劑量組雄性動(dòng)物甲狀腺絕對(duì)重量也顯著降低(P0.05)。Cd處理各組雌性動(dòng)物動(dòng)情周期均未見(jiàn)異常。未見(jiàn)腎臟等其余臟器組織病理學(xué)異常。 研究結(jié)論： 1.OECD改良TG407試驗(yàn)?zāi)軌蛴行z測(cè)出具有抗甲狀腺作用、類雌激素作用或抗雌激素作用等內(nèi)分泌干擾作用的化學(xué)物質(zhì),且新增加的內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)對(duì)檢測(cè)內(nèi)分泌干擾作用具有良好的敏感性。 2.鎘具有明顯的內(nèi)分泌干擾作用,該作用在改良TG407試驗(yàn)條件下比腎臟毒性敏感。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R114

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 鄧茂先,陳祥貴;環(huán)境內(nèi)分泌干擾物研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(衛(wèi)生學(xué)分冊(cè));2000年02期

2 羅政國(guó);杜卓民;;鎘對(duì)小白鼠睪丸的損害[J];貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1993年04期

3 徐晨,李維信;鎘對(duì)大鼠精囊腺超微結(jié)構(gòu)及硫胺素焦磷酸酶細(xì)胞化學(xué)和血清睪酮含量的影響[J];解剖學(xué)報(bào);1997年03期

4 周慶祥,江桂斌;淺談環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)[J];科技術(shù)語(yǔ)研究;2001年03期

5 申立軍,周袁芬,金泰^，

本文編號(hào)：2530822