發(fā)布時間：2018-08-01 18:01

【摘要】：神經(jīng)管畸形(NTD)及自然流產(chǎn)均為胚胎發(fā)育過程中出現(xiàn)的疾病。NTD是胚胎神經(jīng)管無法完成正常閉合而導(dǎo)致的一種先天畸形。葉酸缺乏所引起的葉酸-同型半胱氨酸Hcy)代謝紊亂是導(dǎo)致NTD發(fā)生的最主要原因。此外肌醇代謝通路異常、炎癥反應(yīng)等也是導(dǎo)致NTD發(fā)生的原因。自然流產(chǎn)是指非人為地在自然狀態(tài)下發(fā)生的流產(chǎn),其發(fā)病原因主要包括染色體異常,感染、免疫及炎癥,內(nèi)分泌功能紊亂,葉酸—Hcy代謝異常等。多不飽和脂肪酸(PUFA)是神經(jīng)系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)組分。PUFA代謝產(chǎn)生的類花生酸TXA2、PGI2(二者的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物分別為TXB2及6-keto-PGF1α)能夠參與調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)由母親經(jīng)胎盤到胎兒的轉(zhuǎn)運。此外,PUFA對葉酸-Hcy代謝通路及炎癥反應(yīng)也具有調(diào)控作用�；谇叭说倪@些研究結(jié)果,本文提出假設(shè):PUFA能夠通過調(diào)控類花生酸代謝、葉酸-Hcy代謝、炎癥反應(yīng)以及彌補機體PUFA的不足而對NTD及自然流產(chǎn)的發(fā)生起到一定的預(yù)防作用。本論文通過病例對照實驗分析PUFA與NTD及自然流產(chǎn)的相關(guān)性,進而通過動物實驗研究PUFA的攝入對子代NTD及流產(chǎn)發(fā)病率的影響及其機制。主要研究結(jié)果如下:(1)病例對照實驗發(fā)現(xiàn) 胎盤中C18:2n-6、C18:3n-6、C20:3n-6、C18:3n-3、C20:3n-3、C20:5n-3、C22:5n-3 含量過低及 C20:4n-6/C20:5n-3、TXB2/6-keto-PGF1α的比值過高與胎兒NTD發(fā)病風(fēng)險的升高密切相關(guān),表明這些PUFA的缺乏及類花生酸代謝紊亂是NTD的風(fēng)險因素。(2)病例對照實驗發(fā)現(xiàn),孕早期自然流產(chǎn)婦女胎盤絨毛和蛻膜中必須脂肪酸C18:3n-3、蛻膜中總n-3 PUFA、絨毛中必需脂肪酸C18:2n-6的含量均顯著低于健康孕婦,表明這些PUFA的缺乏與孕早期自然流產(chǎn)發(fā)生的密切相關(guān)。孕早期自然流產(chǎn)婦女絨毛中C20:4n-6/C20-5n-3的比值顯著高于健康孕婦,而C20:4n-6代謝產(chǎn)生的類花生酸PGI2及C20:5n-3代謝產(chǎn)生的類花生酸HEPE、LTB5、TXB3的水平顯著低于健康孕婦,表明胎盤絨毛中類花生酸代謝紊亂是孕早期自然流產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險因素。此外,胎盤蛻膜和絨毛中溶血磷脂及絨毛中甘油二酯的含量偏低也是孕早期自然流產(chǎn)發(fā)生的潛在風(fēng)險因素。(3)動物實驗發(fā)現(xiàn),孕鼠PUFA的攝入對丙戊酸鈉(VPA)誘導(dǎo)的NTD及流產(chǎn)的發(fā)生具有預(yù)防作用,并且n-3 PUFA的效果優(yōu)于n-6 PUFA。PUFA的攝入有效減輕了 VPA引起的胎盤中類花生酸TXB2及6-keto-PGF1α的過量合成,并且n-3 PUFA的攝入降低了胎盤中TXB2/6-keto-PGF1α的比值,表明PUFA調(diào)控胎盤中類花生酸的合成是其預(yù)防NTD及流產(chǎn)發(fā)生的機制之一。(4)動物實驗發(fā)現(xiàn),孕鼠腹腔注射VPA抑制了孕鼠肝臟中葉酸-Hcy的代謝通路關(guān)鍵基因(DHFR、MTRR、CSE、GAMT及CBS)的mRNA和蛋白表達,。與孕鼠肝臟中的結(jié)果相反,孕鼠VPA的注射升高了胚胎中葉酸-Hcy代謝通路關(guān)鍵基因(DHFR、MTRR、CSE、GAMT、CBS 及 MTHFR)的 mRNA 及蛋白表達水平。孕鼠 n-3 PUFA 或 n-6 PUFA的攝入均有效減輕了 VPA所引起的孕鼠肝臟及胚胎中葉酸-Hcy代謝紊亂,并且n-3 PUFA的效果優(yōu)于n-6 PUFA。這很好的闡明了 n-3 PUFA及n-6 PUFA能夠降低VPA誘導(dǎo)的NTD及流產(chǎn)發(fā)病率并且n-3 PUFA的效果優(yōu)于n-6 PUFA的機制。此外,孕鼠VPA的注射降低了孕鼠肝臟中C18:2n-6、C20:4n-6及C22:6n-3的含量,而n-3 PUFA及n-6 PUFA的攝入有效的彌補了 VPA所引起的孕鼠肝臟中這三種PUFA的不足,這可能也是PUFA預(yù)防NTD及流產(chǎn)發(fā)生的機制之一。綜上所述,本論文通過人體病例對照實驗發(fā)現(xiàn)PUFA的缺乏及類花生酸代謝異常均與NTD及自然流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)孕鼠n-3 PUFA或n-6 PUFA的攝入均能有效預(yù)防NTD及流產(chǎn)的發(fā)生,并且n-3 PUFA的效果優(yōu)于n-6 PUFA。動物實驗表明,PUFA的攝入能夠降低NTD及流產(chǎn)發(fā)病率主要是通過調(diào)控類花生酸代謝、葉酸-Hcy代謝及彌補機體PUFA的不足而實現(xiàn)。
[Abstract]:Neural tube malformation (NTD) and spontaneous abortion are the diseases that occur during embryonic development..NTD is a congenital malformation caused by the failure of the embryonic neural tube to complete normal closure. The metabolic disorder of folic acid - homocysteine Hcy caused by folic acid deficiency is the most important cause of the occurrence of NTD. In addition, the inositol metabolic pathway is abnormal, and the inflammatory reaction is It is also the cause of the occurrence of NTD. Spontaneous abortion refers to the spontaneous abortion of non human beings. The main causes include chromosomal abnormalities, infection, immunity and inflammation, endocrine dysfunction, folic acid Hcy metabolism, and so on. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) are the important structural components of the nervous system produced by.PUFA metabolism. Arachidic acid TXA2, PGI2 (two stable metabolites are TXB2 and 6-keto-PGF1 alpha, respectively) can regulate the transfer of nutrients from the mother through the placenta to the fetus. Furthermore, PUFA also regulates the metabolic pathway and inflammatory response of folate -Hcy. Based on these results, this paper hypothesized that PUFA can be regulated by the control class. The metabolism of arachidic acid, the metabolism of folic acid -Hcy, the inflammatory response and the deficiency of PUFA in the body play a certain preventive role in the occurrence of NTD and spontaneous abortion. In this paper, the correlation between PUFA and NTD and spontaneous abortion was analyzed by a case-control experiment, and the effects of PUFA intake on the incidence of NTD and abortion in the progeny of the progeny were studied by animal experiments. The main results are as follows: (1) case control experiments have found that C18:2n-6, C18:3n-6, C20:3n-6, C18:3n-3, C20:3n-3, C20:5n-3, C22:5n-3 content is too low and C20:4n-6/C20:5n-3, the ratio of TXB2/6-keto-PGF1 A is too high to be associated with high density of the risk of fetal NTD, indicating the lack of PUFA and the metabolic disorder of arachidic acid. Disorder is the risk factor of NTD. (2) case control experiment found that the essential fatty acid C18:3n-3 in placenta and decidua in early pregnancy women, the total n-3 PUFA in decidua, the content of essential fatty acid C18:2n-6 in the villi were significantly lower than that of the healthy pregnant women, indicating that the deficiency of these PUFA was closely related to the occurrence of spontaneous abortion in early pregnancy. The ratio of C20:4n-6/C20-5n-3 in the villi of women with spontaneous abortion was significantly higher than that in healthy pregnant women, while the level of arachidic acid like arachidic acid produced by C20:4n-6 metabolism, HEPE, LTB5, TXB3, was significantly lower than that of healthy pregnant women, indicating that the metabolic disorder of arachidic acid in the placental villi was a risk factor for spontaneous abortion in the early pregnancy. In addition, the low content of lysophosphatidin in the placental decidua and villi is also a potential risk factor for spontaneous abortion in the early pregnancy. (3) animal experiments have found that the intake of PUFA in pregnant mice has a preventive effect on the occurrence of NTD and abortion induced by sodium valproate (VPA), and the effect of n-3 PUFA is better than the intake of n-6 PUFA.PUFA. The excess synthesis of arachidic acid TXB2 and 6-keto-PGF1 alpha in placenta caused by VPA was effectively reduced, and the intake of n-3 PUFA decreased the ratio of TXB2/6-keto-PGF1 alpha in the placenta. It was suggested that PUFA regulation of the synthesis of arachidic acid in placenta is one of the mechanisms to prevent NTD and abortion. (4) animal experiments found that pregnant mice injected VPA in abdominal cavity. MRNA and protein expression of key genes of metabolic pathway (DHFR, MTRR, CSE, GAMT and CBS) in the liver of pregnant rats (DHFR, MTRR, GAMT and CBS). Contrary to the results in the liver of pregnant mice, the injection of VPA in pregnant mice increased the level of the key genes of the -Hcy metabolic pathway in the embryo of the embryo. The intake of n-3 PUFA was better than n-6 PUFA., and the effect of n-3 PUFA and n-6 PUFA was better than that of n-6 PUFA.. The effect of n-3 PUFA and n-6 PUFA on VPA induced NTD and abortion was better than that of n-6 PUFA.. The content of C18:2n-6, C20:4n-6 and C22:6n-3 in the rat liver, and the intake of n-3 PUFA and n-6 PUFA effectively compensate for the deficiency of these three kinds of PUFA in the liver of pregnant mice caused by VPA, which may also be one of the mechanisms for PUFA to prevent NTD and abortion. Metabolic abnormalities are closely related to the occurrence of NTD and spontaneous abortion. Animal experiments have found that the intake of n-3 PUFA or n-6 PUFA in pregnant mice can effectively prevent the occurrence of NTD and abortion, and the effect of n-3 PUFA is superior to n-6 PUFA. animal experiments. The PUFA intake can reduce the incidence of NTD and abortion mainly through the regulation of the metabolism of arachidic acid, folic acid -Hcy metabolism and reparation of the deficiency of PUFA in the body.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R153.1

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本文編號：2158389