本文選題：二氧化硫(SO_2) + 空間學(xué)習(xí)記憶能力��； 參考：《山西大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：SO2是一種典型的大氣污染物,其排放的最大來源是發(fā)電廠等工業(yè)的化石燃料的燃燒和居民采暖固體燃料的燃燒,主要是煤炭的燃燒。目前,煤炭在我國能源消費中的比例近70%之多。據(jù)報道,燃煤大氣污染物排放占中國主要能源大氣污染物排放總量的七成以上,其中SO2的排放依舊超過煙塵、氮氧化物等其他大氣污染物,由此造成的全國城市、工礦區(qū)以及居民集區(qū)大氣SO2污染普遍存在,因此長期接觸低濃度SO2所引發(fā)的公眾健康問題應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的研究往往更多關(guān)注在SO2對呼吸系統(tǒng)的危害；而近年來本課題組的研究發(fā)現(xiàn)SO2是一種全身性有毒大氣污染物,可通過其衍生物引起多種臟器氧化損傷和DNA損傷。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示大氣SO2污染和多種神經(jīng)退行性疾病引起的住院和死亡風(fēng)險增加具有相關(guān)性,比如周期性偏頭痛、中風(fēng)和腦腫瘤等,提示SO2除了能引起我們熟知的呼吸道疾病之外,極有可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病的一個重要誘因。而前期的動物實驗研究尚缺乏在神經(jīng)元突觸水平闡釋SO2誘導(dǎo)中樞神經(jīng)損傷的證據(jù)；而且眾所周知,個體暴露于空氣污染的最顯著的特征是低濃度終身暴露,而前期的相關(guān)研究多集中于流行病學(xué)資料或是高濃度SO2吸入暴露,在相對低濃度或低濃度的研究未見報道；尚缺乏直接證據(jù)證明人群接觸意義低濃度的SO2暴露誘導(dǎo)認知功能損傷。因此本論文通過SO2動式吸入染毒,使用Morris水迷宮檢測空間學(xué)習(xí)記憶能力,通過透射電子顯微鏡(TEM)觀察突觸超微結(jié)構(gòu)變化,利用RT-PCR和、Western blot技術(shù)檢測突觸可塑性相關(guān)指標在mRNA和蛋白水平的表達改變,使用免疫組織化學(xué)切片觀察膠質(zhì)細胞的活化反應(yīng),采用酶聯(lián)免疫技術(shù)測定炎癥細胞因子的表達,從整體動物行為學(xué)、大腦組織病理學(xué)和細胞分子生物學(xué)多個層面研究了人群接觸意義低濃度的SO2污染大氣在不同濃度/時程的暴露模型下對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)認知功能和突觸信號途徑的影響；在此基礎(chǔ)上,闡明了MAGL特異性阻斷劑JZL184對SO2誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)損傷的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),高濃度SO2急性(1 week)暴露可引起大鼠海馬組織神經(jīng)元突軸突末梢小泡密度的增加和突觸后密度區(qū)的增厚或擴展；上調(diào)突觸結(jié)構(gòu)標志蛋白SYP和PSD-95的表達,顯著下調(diào)即早基因Arc和突觸受體亞型(GRIA1、GRIA2、 GRIN1、GRIN2A、GRIN2B)的轉(zhuǎn)錄水平和相關(guān)蛋白激酶(PKA、PKC、p-CaMKIIa)的表達,影響突觸信號傳遞和突觸可塑性。低濃度SO2亞慢性(4week)暴露誘導(dǎo)大鼠海馬組織和皮層組織神經(jīng)退行性變和膠質(zhì)細胞活化反應(yīng)增加,引起神經(jīng)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎性因子IL-1β、TNF-α和促炎因子COX-2、iNOS的表達顯著升高；并能通過引起海馬神經(jīng)元突觸前小泡密度減少和突觸后密度區(qū)變薄以及谷氨酸突觸受體亞型和蛋白激酶表達顯著降低,改變突觸可塑性,最終導(dǎo)致大鼠在Morris水迷宮空間記憶任務(wù)中穿越平臺區(qū)域的次數(shù)和在目標象限的時間下降,造成大鼠空間記憶能力損傷。低濃度SO2慢性(90 d)暴露可引起和亞慢性(4 week)暴露相似的結(jié)果,通過炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)突觸可塑性變化并造成空間學(xué)習(xí)記憶能力損傷。在此基礎(chǔ)上,我們發(fā)現(xiàn)MAGL特異性阻斷劑JZL184預(yù)處理能顯著減少SO2亞慢性暴露小鼠海馬組織和皮層組織神經(jīng)退行性變和膠質(zhì)細胞活化反應(yīng),維持炎癥因子平衡；并能減少神經(jīng)元突觸受體亞型和蛋白激酶表達的下降,保護突觸可塑性的完整；提高SO2暴露小鼠的空間記憶能力,顯著增加SO2亞慢性暴露小鼠在Morris水迷宮空間記憶任務(wù)中穿越平臺區(qū)域的次數(shù)和在目標象限的時間,表明阻斷MAGL對SO2誘導(dǎo)小鼠空間記憶損傷和炎癥反應(yīng)具有抑制作用,具有神經(jīng)保護作用。本課題實驗結(jié)果系統(tǒng)地揭示了SO2高濃度急性暴露、低濃度亞慢性暴露和低濃度慢性暴露對大鼠大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷效應(yīng),其分子機制與大腦組織的炎癥反應(yīng)有關(guān),SO2可通過刺激炎癥反應(yīng)改變突觸結(jié)構(gòu)和信號傳遞最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力損傷,引發(fā)認知功能障礙。這些結(jié)果為大氣SO2長期低濃度接觸和急性污染事件所引發(fā)的大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷提供了實驗基礎(chǔ)；為大氣SO2暴露的健康風(fēng)險評價提供理論依據(jù)。本課題進一步揭示了阻斷MAGL在SO2暴露過程中對小鼠的神經(jīng)保護作用,為SO2污染地區(qū)人群神經(jīng)系統(tǒng)的健康防護提供新思路,并為污染事件發(fā)生時的臨床治療提供理論依據(jù)。
[Abstract]:SO2 is a typical atmospheric pollutant , the largest source of emission is the combustion of fossil fuels such as power plants and the combustion of the inhabitants ' heating solid fuels , which is mainly the combustion of coal . At present , the emission of coal in China accounts for more than 70 % of the total emission of major energy air pollutants in China .
In recent years , it has been found that SO2 is a kind of systemic toxic atmospheric pollutant , and can cause multiple organ oxidative damage and DNA damage through its derivatives . The epidemiological study shows that the risk of hospitalization and death caused by the pollution of SO 2 and various neurodegenerative diseases is related , such as periodic migraine , stroke and brain tumor .
It is well known that the most significant feature of individual exposure to air pollution is low - concentration lifetime exposure , whereas earlier - related studies focus on epidemiological data or high concentrations of SO2 inhalation exposure , which are not reported at relatively low concentrations or low concentrations ;
The effects of SO 2 on cognitive function and synaptic signal pathway in the central nervous system of rats were studied by means of RT - PCR and Western blot . The effects of SO 2 on the cognitive function and synaptic signal pathway in the central nervous system of rats were studied by means of RT - PCR and Western blot .
On the basis of this , the effects of MAGL specific blocking agent JZL184 on the nerve injury of mice induced by SO2 were elucidated .
Up - regulation of the expression of SYP and PSD - 95 in the synaptic structure indicated that the transcriptional level of early gene Arc and synaptic receptor subtype , and the expression of related protein kinase , protein kinase , PKC , p - CaMKIIa , influenced synaptic transmission and synaptic plasticity . The neuroinflammatory response was induced by low concentration of SO 2 subchronic ( 4week ) exposure , which resulted in increased expression of inflammatory cytokines IL - 1尾 , TNF - 偽 and pro - inflammatory factors COX - 2 and iNOS .
In addition , we found that MAGL - specific blocker JZL184 pretreatment can significantly reduce neurodegeneration and glial activation reaction in hippocampus and cortical tissue of mice with SO2 sub - chronic exposure , and maintain the balance of inflammatory factors .
and can reduce the decrease of neuronal synaptic receptor subtype and protein kinase expression and protect the integrity of synaptic plasticity ;
The results of this study systematically reveal the effects of high concentration of SO _ 2 exposure , low concentration of sub - chronic exposure and low - concentration chronic exposure on the brain central nervous system of rats .
In order to provide a theoretical basis for the assessment of the health risks of SO2 exposure in the atmosphere , this paper further reveals the protective effect of the blocking MAGL on the mice during the process of SO2 exposure , provides a new idea for the health protection of the nervous system of the population in the area of SO2 pollution , and provides a theoretical basis for the clinical treatment when the pollution event occurs .
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R114

【共引文獻】

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本文編號：1986941