本文選題：氯乙烯　切入點(diǎn)：遺傳損傷　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：氯乙烯(CH2=CHCl, VC)是一種人工合成的有機(jī)化學(xué)物,它在常溫、常壓下以氣體形式存在,無色、易燃、易爆而略帶芳香味。VC作為一種重要的化工原料工業(yè)上主要用于生產(chǎn)聚氯乙烯(PVC)。我國(guó)PVC生產(chǎn)始于1957年,2013年我國(guó)PVC年產(chǎn)量已達(dá)1529.54萬噸,躍居世界第一位。作為PVC生產(chǎn)和使用大國(guó),我國(guó)VC職業(yè)暴露人數(shù)眾多,龐大的VC職業(yè)接觸人群的健康問題值得關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查提示VC可能是一種多系統(tǒng)、多器官的致癌劑,可導(dǎo)致人類肝血管肉瘤(ASL)及其他多部位腫瘤的發(fā)生,國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)于1987年將VC確定為人類Ⅰ類致癌物。VC作為確定的人類致癌物,其職業(yè)危害引起了較為廣泛的關(guān)注。為了保護(hù)作業(yè)工人的健康,許多國(guó)家采取了一系列措施改善作業(yè)場(chǎng)所衛(wèi)生條件,如改革生產(chǎn)工藝、加強(qiáng)對(duì)VC的管理并降低職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。目前絕大多數(shù)西方發(fā)達(dá)國(guó)家的VC職業(yè)接觸限值均低于1ppm(約2.79mg/m3,PEL),而我國(guó)工業(yè)場(chǎng)所VC的時(shí)間加權(quán)平均容許濃度(PC-TWA)為10mg/m3(GBZ2.1-2007),高于西方國(guó)家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)數(shù)倍,可能不足以保護(hù)工人健康,已有研究表明低劑量VC接觸仍可導(dǎo)致作業(yè)工人遺傳損傷,而遺傳損傷是VC致癌的必經(jīng)途徑,但遺傳損傷的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,因此有必要開展這方面的研究,以闡明VC毒作用機(jī)制,進(jìn)行作業(yè)工人健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在環(huán)境化學(xué)物的遺傳損傷機(jī)制研究中,表觀遺傳改變?nèi)找媸艿疥P(guān)注。DNA甲基化是迄今研究最為廣泛和明確的表觀遺傳機(jī)制之一,是基因組DNA調(diào)節(jié)基因組功能的主要表觀遺傳修飾形式。DNA甲基化修飾異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),特別是啟動(dòng)子CpG島甲基化已成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。正常細(xì)胞擁有完整的DNA修復(fù)系統(tǒng),DNA修復(fù)基因的甲基化使得修復(fù)基因失活,導(dǎo)致其功能受損,不能有效清除損傷的DNA,因而對(duì)腫瘤的抑制作用喪失,同時(shí)基因損傷增加,從而啟動(dòng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本次研究通過對(duì)VC作業(yè)工人累積接觸劑量的估算,評(píng)估累積接觸劑量與遺傳損傷(雙核微核)之間的關(guān)系；通過分析DNA修復(fù)基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化與VC致遺傳損傷的關(guān)系,探討VC致遺傳損傷的機(jī)制。首先,探討了在低于我國(guó)現(xiàn)行衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)濃度下,作業(yè)工人的遺傳損傷情況。選擇上海某化工廠2013年參加體檢的接觸工齡超過一年的VC作業(yè)工人155名作為接觸組,選擇該廠同期參加體檢的行政和后勤管理人員(工作崗位遠(yuǎn)離廠區(qū),無氯乙烯及其他遺傳毒性毒物接觸史)107名作為內(nèi)對(duì)照,選擇某高校無氯乙烯及其他毒物接觸史的健康志愿者74人作為外對(duì)照,以胞質(zhì)阻滯微核試驗(yàn)(CBMN)檢測(cè)其遺傳損傷的情況,結(jié)果如下：(1)接觸組的微核率為(7.54±3.93)‰,顯著高于對(duì)照組的(3.42±2.40)‰,FR(95%CI)=2.23(2.02-2.46),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。多元Poisson回歸分析微核率的影響因素,控制潛在的混雜因素(性別、年齡、吸煙和飲酒)后,VC接觸的校正FR值為2.35,95%CI為(2.13-2.61)。以低齡組(≤35歲)為參比,年長(zhǎng)組(35歲)的微核率較低年齡組顯著升高,FR值及其95%CI分別為1.37(1.24-1.51)。(2)按照累積接觸劑量的P25(775.84mg)和P75(12893.16mag)將研究對(duì)象分為高、中、低劑量接觸組及對(duì)照組。與對(duì)照組相比,三個(gè)劑量組的微核率均顯著增高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。繼而選擇完成CBMN試驗(yàn)并成功提取DNA的138名VC接觸工人、60名內(nèi)對(duì)照和35名外對(duì)照,應(yīng)用甲基化特異性PCRCMethylation-Specific PCR, MSP)檢測(cè)其DNA修復(fù)基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài),包括MGMT基因和MMR途徑的三個(gè)常見基因hMLH1, hMSH2和hMSH3。比較VC接觸工人及對(duì)照人群四個(gè)基因的甲基化情況,結(jié)果顯示VC接觸組MGMT基因和hMLHl基因的甲基化率顯著高于對(duì)照組,OR及其95%CI分別為7.27(3.80-13.89)和10.87(4.70-25.17)。多元Logistic回歸校正可能的混雜因素后,調(diào)整的OR及其95%CI分別為8.44(4.11-17.33)和11.47(4.79-27.49)。然后,將外周血淋巴細(xì)胞微核率作為染色體損傷的效應(yīng)指標(biāo),分析了138名VC作業(yè)工人MGMT基因及hMLH1基因甲基化與VC所致染色體損傷的關(guān)系。結(jié)果顯示：MGMT和hMLH1基因發(fā)生甲基化者的微核率顯著高于未甲基化者,P0.05,FR值分別為1.28(1.05-1.57)和1.16(1.03-1.31),多元Possion回歸調(diào)整混雜因素后,調(diào)整后的FR值分別為1.31(1.06-1.61)和1.17(1.03-1.33)。綜上所述,在我國(guó)現(xiàn)行職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)下,長(zhǎng)期接觸VC仍可造成作業(yè)工人遺傳損傷和DNA修復(fù)基因MGMT.和JhMLH1啟動(dòng)子區(qū)甲基化改變,而且DNA損傷修復(fù)基因MGMT和hMLH1高甲基化與VC致遺傳損傷有關(guān),可能參與了VC的致癌過程,開展這方面的研究有助于VC致癌機(jī)制的闡明,為保護(hù)作業(yè)工人健康提供早期、敏感的效應(yīng)指標(biāo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R135.14

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1709183