本文選題：1-溴丙烷　切入點(diǎn)：神經(jīng)毒性　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的由于1-溴丙烷(1-BP)不破壞臭氧層,被用作氟利昂類(lèi)化合物替代物,為了滿足需要,生產(chǎn)和使用量每年都在遞增,隨著1-BP廣泛被使用,越來(lái)越多的工人接觸到1-BP,接觸到1-BP的工人通過(guò)皮膚和呼吸道吸收入體內(nèi),工人長(zhǎng)期暴露于揮發(fā)的1-BP環(huán)境中,會(huì)產(chǎn)生一些毒性作用,比如肝臟毒性、生殖毒性以及神經(jīng)系統(tǒng)毒性,以神經(jīng)系統(tǒng)毒性最為明顯。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是1-BP暴露影響最敏感的靶部位。但目前1-BP神經(jīng)系統(tǒng)毒性的研究開(kāi)展還不夠,相關(guān)的職業(yè)防護(hù)措施以及中毒后的治療措施也并未系統(tǒng)化,開(kāi)發(fā)出治療1-BP神經(jīng)中毒的藥物顯得尤為重要。有機(jī)溶劑有一個(gè)共同的特點(diǎn),就是易溶于脂肪,它們對(duì)神經(jīng)組織有高度的親和性,1-BP也不例外。有機(jī)溶劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒的主要癥狀除了眩暈、惡心、頭痛、嘔吐等,長(zhǎng)期接觸的還會(huì)出現(xiàn)疲憊、注意力不集中、記憶力衰退、煩躁、易激怒等。但是如此多的神經(jīng)系統(tǒng)毒性在動(dòng)物身上無(wú)法重現(xiàn),本研究中,我們檢測(cè)各組SD大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力通過(guò)經(jīng)典的Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行,部分反映人中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng),來(lái)探討1-BP神經(jīng)系統(tǒng)中毒的預(yù)防以及治療。目前治療1-BP中毒通常分為兩種處理方式,一種為病因治療,脫離1-BP環(huán)境,通常輕度1-BP中毒者,神經(jīng)系統(tǒng)功能可以自由恢復(fù)。重癥患者預(yù)后很差。另一種為藥物治療,目前1-BP中毒無(wú)特效解毒劑,主要以對(duì)癥和支持治療,嚴(yán)重者預(yù)后很差。1-BP中毒中CNS的改變以及學(xué)習(xí)記憶功能的異常機(jī)制尚不清楚,但研究表明,1-BP引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。本研究中探討了四種抗氧化劑,以期找到治療1-BP中毒引起學(xué)習(xí)記憶障礙的治療藥物,褪黑激素可以通過(guò)抗氧化以及抑制脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)避免細(xì)胞結(jié)構(gòu)、DNA不受損傷,同時(shí)降低體內(nèi)過(guò)氧化物的含量；銀杏葉提取物(EGb)有效成分為黃酮類(lèi)和內(nèi)酯類(lèi),其主要成分具有協(xié)同抗氧化,清除自由基,改善腦血循環(huán),提高記憶力以及改善認(rèn)知功能；大蒜油的價(jià)值不僅局限于食品和保健品,還有很多藥用價(jià)值,具有抑制細(xì)菌、真菌、病毒,降血壓、降血脂、抑制血小板聚集、清除自由基等多種功效；大蒜素被譽(yù)為天然光譜抗生素,大蒜素還有其獨(dú)特的藥理學(xué)活性,可抗腫瘤、降低膽固醇、抗血小板聚集、降血壓、降血脂、抗衰老及記憶力下降等。篩選出1-BP中毒的治療藥物,為以后探討其作用機(jī)制以利于用于臨床做好初步研究。本實(shí)驗(yàn)中,采用灌胃給予1-溴丙烷,并延長(zhǎng)給予1-溴丙烷的時(shí)間,更好模擬臨床長(zhǎng)期暴露1-溴丙烷導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷出現(xiàn)的學(xué)習(xí)記憶損傷情況,研究四種不同的抗氧化劑對(duì)1-BP引起中樞神經(jīng)系損傷導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能障礙的作用,以褪黑素為代表,采用不同劑量褪黑素對(duì)600mg/kg 1-BP染毒的SD大鼠用Morris水迷宮試驗(yàn)對(duì)各組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行評(píng)價(jià),并分別通過(guò)氧化抗氧化指標(biāo)、HO-1蛋白表達(dá)情況、病理形態(tài)學(xué)等指標(biāo)初步探討褪黑素改善1-BP染毒導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的機(jī)制,為1-BP中毒的治療打下理論基礎(chǔ)。研究方法1 1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型的建立48只雄性SD大鼠,預(yù)飼養(yǎng)5天后,按體重隨機(jī)分為玉米油對(duì)照組、1-BP(200mg/kg bw)組、1-BP (400mg/kg bw)組、1-BP (600mg/kg bw)組,每組12只。每天給藥1次,連續(xù)給藥27天。給藥量通過(guò)最近測(cè)定的體重進(jìn)行計(jì)算,給藥容量為2 mL/kg。給藥1、4、7、 10、 13、16、 19、22、27天稱(chēng)量大鼠體重,并統(tǒng)計(jì)1-7、7-14、 14-21天每只大鼠平均攝食量情況。其中隨機(jī)選取10只大鼠從22天開(kāi)始通過(guò)Morris水迷宮試驗(yàn)對(duì)大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力進(jìn)行評(píng)價(jià),第22天作為訓(xùn)練日,不計(jì)入統(tǒng)計(jì),23-26天為定位航行試驗(yàn),27天進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)。每組部分動(dòng)物通過(guò)腹腔注射30%烏拉坦進(jìn)行麻醉后,心臟灌注預(yù)冷的生理鹽水和4%多聚甲醛,小心取出大腦將其置于4%多聚甲醛中備用,并做冰凍切片、石蠟切片,對(duì)大鼠海馬進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察。本研究通過(guò)行為學(xué)指標(biāo)和病理兩方面評(píng)價(jià)1-溴丙烷導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起學(xué)習(xí)記憶障礙模型是否成功。2四種抗氧化劑對(duì)1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的干預(yù)研究60只雄性SD大鼠,預(yù)飼養(yǎng)5天后,按體重隨機(jī)分為6組,分別為玉米油組、1-溴丙烷組(600mg/kg/day)、褪黑素(腹腔注射10mg/kg/day)+1-溴丙烷組,銀杏葉提取物(灌胃100mg/kg/day)+1-溴丙烷組,大蒜素(灌胃60mg/kg/day)+1-溴丙烷組、大蒜油(灌胃60mg/kg/day)+1-溴丙烷組,連續(xù)21天,每天染毒1-BP前1小時(shí)給予供試品,其中褪黑素干預(yù)組一般在6：00pm給藥,第22天開(kāi)始用Morris水迷宮試驗(yàn)對(duì)大鼠的學(xué)習(xí)和記憶情況進(jìn)行測(cè)試,第22天作為訓(xùn)練日,不計(jì)入統(tǒng)計(jì),23-26天為定位航行試驗(yàn),27天進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)。本研究對(duì)四種抗氧化劑對(duì)1-BP導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)障礙的干預(yù)情況進(jìn)行考察。3褪黑素對(duì)1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷保護(hù)作用及機(jī)制研究90只雄性SD大鼠,預(yù)飼養(yǎng)5天后,按體重隨機(jī)分為6組,每組15只,分別為玉米油組、1-溴丙烷組(600mg/kg/day)、褪黑素對(duì)照組(腹腔注射10mg/kg/day)、褪黑素(腹腔注射2.5mg/kg/day)+1-溴丙烷組、褪黑素(腹腔注射5mg/kg/day)+1-溴丙烷組、褪黑素(腹腔注射10mg/kg/day)+1-溴丙烷組,連續(xù)21天,每天染毒1-BP前1-2小時(shí)給予供試品,其中褪黑素干預(yù)組一般在6：00pm給藥[1],第22天開(kāi)始進(jìn)行Morris水迷宮試驗(yàn)來(lái)測(cè)定大鼠的學(xué)習(xí)和記憶情況,22天為訓(xùn)練日,不計(jì)入統(tǒng)計(jì),23-26天為定位航行試驗(yàn),27天進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,每組隨機(jī)取10只大鼠用過(guò)量的苯巴比妥鈉麻醉,處死,小心取出大腦,并分離海馬、皮層以及小腦,快速置于液氮中速凍,轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱貯存?zhèn)溆谩Ｃ拷M剩余5只動(dòng)物通過(guò)腹腔注射30%烏拉坦進(jìn)行麻醉后,心臟灌注預(yù)冷生理鹽水和4%多聚甲醛后,小心取出大腦將其置于4%多聚甲醛中備用。通過(guò)Morris水迷宮考察褪黑素對(duì)1-BP導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的學(xué)習(xí)記憶情況,并用生化法檢測(cè)海馬中GSH、GSSG、MDA、H2O2的含量和SOD酶活性,免疫組化方法考察海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的變化,并用TUNEL試劑盒檢測(cè)神經(jīng)元減少的原因,采用western blotting檢測(cè)動(dòng)物海馬中HO-1蛋白的表達(dá),觀察其變化情況。研究結(jié)果1 1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型研究1.1 Morris水迷宮評(píng)價(jià)1-BP染毒對(duì)SD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,與玉米油對(duì)照組相比,1-BP低劑量組(200mg/kg)、1-BP中劑量組(400mg/kg)、1-BP劑量組(600mg/kg) SD大鼠逃避潛伏期和游泳距離明顯延長(zhǎng),平臺(tái)穿越次數(shù)和目標(biāo)象限百分比明顯降低,各組之間存在著差異,尤其以1-BP高劑量(600mg/kg)表現(xiàn)最為明顯。提示1-BP能夠明顯損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。1.2病理形態(tài)學(xué)考察與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的海馬神經(jīng)元形態(tài)學(xué)變化通過(guò)琉瑾染色和HE染色觀察1-BP對(duì)學(xué)習(xí)記憶關(guān)鍵部位的海馬的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,1-BP可以明顯使得海馬CA1和CA3區(qū)細(xì)胞數(shù)減少,排列不規(guī)則,細(xì)胞出現(xiàn)空泡,深染,細(xì)胞核皺縮,細(xì)胞間隙變大。2四種抗氧化劑對(duì)1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的干預(yù)研究在定位航行試驗(yàn)中,隨實(shí)驗(yàn)天數(shù)的增加,各組動(dòng)物每天的逃避潛伏期和游泳總路程基本呈遞減趨勢(shì)逐漸變短,游泳速度在各組間未見(jiàn)差異。補(bǔ)充褪黑素、大蒜素、大蒜油均能減輕1-BP導(dǎo)致的SD大鼠學(xué)習(xí)能力下降,補(bǔ)充銀杏葉提取物改善1-BP致學(xué)習(xí)能力降低效果不明顯。在四種抗氧化劑中,褪黑素效果最為顯著。四種抗氧化劑都能不同程度的對(duì)1-BP引起的空間學(xué)習(xí)能力有所保護(hù),其中褪黑素表現(xiàn)最為明顯。與1-BP組相比,褪黑素干預(yù)組顯著增加大鼠的平臺(tái)穿越次數(shù),在平臺(tái)所在的目標(biāo)象限時(shí)間百分比也顯著增長(zhǎng)；大蒜素和大蒜油干預(yù)組同樣起到類(lèi)似的效果,而銀杏葉提取物干預(yù)組未有顯著變化。此結(jié)果表明褪黑素、大蒜素、大蒜油均對(duì)1-BP染毒SD大鼠空間記憶能力有改善作用,且效果顯著。綜合定位航行實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果,褪黑素、大蒜素、大蒜油均可以改善1-BP導(dǎo)致的SD大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙(中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷),褪黑素最為明顯。3褪黑素對(duì)1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷保護(hù)作用及機(jī)制研究3.1褪黑素對(duì)1-BP導(dǎo)致SD大鼠認(rèn)知功能的改善作用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,通過(guò)SD大鼠逃避潛伏期和游泳距離可以看出,褪黑素能夠劑量依賴(lài)性的改善1-BP導(dǎo)致的SD大鼠學(xué)習(xí)能力損傷,高劑量最為明顯。褪黑素中、高劑量干預(yù)組顯著增加SD大鼠穿越平臺(tái)次數(shù),褪黑素高劑量干預(yù)組顯著增加SD大鼠目標(biāo)象限百分比時(shí)間,此結(jié)果表明褪黑素能劑量依賴(lài)性的改善1-BP染毒SD大鼠導(dǎo)致的空間記憶能力障礙,且高劑量組效果顯著。3.2褪黑素可以顯著增加SD大鼠海馬組織中的GSH含量以及GSH/GSSG的比值不同劑量的褪黑素可以緩解對(duì)GSH的損耗,與1-BP染毒組相比,褪黑素高劑量干預(yù)組顯著的提高GSH含量達(dá)163.6%之多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與1-BP染毒組相比,褪黑素高劑量干預(yù)組可以顯著升高GSH/GSSG比值。3.3褪黑素可以顯著降低SD大鼠海馬組織中MDA和H202水平,并且可以上調(diào)SOD活性與1-BP染毒組相比,給予褪黑素干預(yù)后,不同劑量的褪黑素表現(xiàn)出了一定的抗氧化作用,其中在MDA水平上,與1-BP染毒組相比,褪黑素中、高劑量干預(yù)組明顯降低MDA分別為36%和44%,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在過(guò)氧化氫這個(gè)指標(biāo)上,與1-BP染毒組相比,褪黑素劑量依賴(lài)性的降低過(guò)氧化氫水平,低、中、高劑量褪黑素干預(yù)組分別降低了21%、22%、36%,雖沒(méi)有明顯劑量依賴(lài)性,但都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在抗氧化酶超氧化物歧化酶指標(biāo)上,與1-BP染毒組比較,中、高劑量褪黑素干預(yù)組明顯提高,分別提高了23%和33%,且都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.4海馬中GSH/GSSG比值和MDA與認(rèn)知功能的具有很好的相關(guān)性通過(guò)Spearman秩相關(guān)相關(guān)性分析得知,SD大鼠認(rèn)知功能損傷與海馬中GSH/GSSG比值降低呈正相關(guān)關(guān)系,與MDA水平升高呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。3.5褪黑素改善1-BP造成大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)目的減少玉米油對(duì)照組大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元完整、邊緣清晰,細(xì)胞排列整齊,細(xì)胞排列緊密,細(xì)胞層較多。1-BP染毒組大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元邊緣不清,細(xì)胞間隙變大,排列疏松,有大量的神經(jīng)元缺失。褪黑素高劑量干預(yù)組(10mg/kg bw)組大鼠CA3區(qū)神經(jīng)元與玉米油對(duì)照組比較相似。這表明褪黑素可以改善1-BP造成大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的減少。3.6褪黑素可以改善1-BP導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的凋亡玉米油對(duì)照組大鼠海馬神經(jīng)元未見(jiàn)深染的紫藍(lán)色細(xì)胞,而1-BP染毒組可見(jiàn)大量的TUNEL標(biāo)記的紫藍(lán)色陽(yáng)性神經(jīng)細(xì)胞,褪黑素高劑量干預(yù)組(1Omg/kg bw)和玉米油對(duì)照組極為相似,未見(jiàn)顯著差異。3.7褪黑素降低1-BP染毒引起的大鼠海馬HO-1含量升高與1-BP染毒組相比,不同劑量的褪黑素能劑量依賴(lài)性的使大鼠海馬中的HO-1含量下降。結(jié)論1.1-BP可以引起SD大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,可能與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬CA3神經(jīng)元凋亡有關(guān)。2.褪黑素、大蒜素、大蒜油均可以改善1-BP導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,在本實(shí)驗(yàn)條件下,褪黑素最為明顯。3.1-BP可以使SD大鼠海馬組織中GSH、GSH/GSSG比值、以及SOD水平降低,可以使MDA和H2O2升高,褪黑素能拮抗這些氧化應(yīng)激水平,維護(hù)體內(nèi)氧化抗氧化平衡。4.1-BP可以引起HO-1含量的增高,可能是機(jī)體受到氧化應(yīng)激后的保護(hù)性防御機(jī)制的啟動(dòng),褪黑素可以降低大鼠海馬組織中的HO-1含量,保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激的損傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R114

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7 任駿 張曉;不必濫用褪黑素[N];科技日?qǐng)?bào);2002年

8 本報(bào)記者 黃萱;“褪黑素”到底是什么[N];人民政協(xié)報(bào);2002年

9 本文由香港麥迪信醫(yī)學(xué)出版有限公司供稿;褪黑素長(zhǎng)期服用安全嗎？用于兒童可靠嗎？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

10 主任醫(yī)師 呂斌;褪黑素使用過(guò)量會(huì)影響生育[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 蔣婷婷;褪黑素對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 郭攀;褪黑素保護(hù)鎘暴露所致肝毒性效應(yīng)的機(jī)制探討[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 李吉國(guó);褪黑素對(duì)牙髓炎TLR4、NF-κB調(diào)節(jié)機(jī)制的相關(guān)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 徐永鵬;褪黑素對(duì)1-溴丙烷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

5 黃海;褪黑素對(duì)外視網(wǎng)膜神經(jīng)元信號(hào)傳遞的調(diào)制[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2005年

6 韓靜;褪黑素抗嗎啡獎(jiǎng)賞效應(yīng)的作用及其中樞機(jī)制的分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2008年

7 李曉峰;褪黑素對(duì)大鼠腦出血后繼發(fā)性腦損傷的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2011年

8 平勇;褪黑素對(duì)鯽魚(yú)和大鼠外層視網(wǎng)膜視桿信號(hào)通路的調(diào)制[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

9 王芳;影響褪黑素催眠作用的諸因素分析[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2002年

10 楊凌輝;褪黑素及光照周期的改變對(duì)大鼠脂肪組織代謝的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王江波;褪黑素、鈣調(diào)蛋白在特發(fā)性脊柱側(cè)凸模型中的相互作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 馬賽君;線粒體凋亡途徑參與褪黑素誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 趙景新;血液透析患者褪黑素水平與氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)及睡眠質(zhì)量相關(guān)性分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 劉帥;褪黑素對(duì)缺氧缺血所致的新生大鼠未成熟腦白質(zhì)損傷的干預(yù)作用[D];鄭州大學(xué);2015年

5 胡奇珍;褪黑素抑制酒精性脂肪肝的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 毛琳;不同尺寸納米三氧化鎢致小鼠肝腎毒性研究以及褪黑素的保護(hù)作用[D];華中師范大學(xué);2015年

7 張笑哲;褪黑素對(duì)氧化應(yīng)激條件下ARPE-19細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)體系的作用研究及機(jī)制探討[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

8 肖志勇;新型褪黑素受體激動(dòng)劑Neu-240改善帕金森模型大小鼠運(yùn)動(dòng)功能損傷[D];南華大學(xué);2015年

9 胡春利;褪黑素通過(guò)Reelin信號(hào)通路對(duì)Aβ_(1-42)介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變的保護(hù)作用[D];遼寧醫(yī)學(xué)院;2015年

10 李偉;外源褪黑素對(duì)超低溫冷凍小鼠成熟卵母細(xì)胞發(fā)育潛力的影響[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1609458